Apoptose e Receptores da Morte

A apoptose é uma forma de morte celular geneticamente programada e dependente de energia que desmantela uma célula de forma limpa, sem provocar inflamação. A via extrínseca é desencadeada quando ligantes da família do fator de necrose tumoral interagem com receptores da morte na superfície celular, montando complexos intracelulares que iniciam o programa apoptótico.

Definition

Apoptose é um modo de morte celular regulado e não inflamatório, caracterizado por encolhimento celular, condensação da cromatina e fragmentação em corpos delimitados por membrana; receptores da morte são membros da superfície celular da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral que iniciam a via apoptótica extrínseca após a ligação do ligante.

Scope

Esta entrada aborda o conceito e a morfologia da apoptose, a família de receptores da morte e seus ligantes, a montagem do complexo de sinalização indutor da morte e como os sinais extrínsecos se conectam à maquinaria apoptótica mais ampla. Complementa entradas relacionadas sobre caspases e sobre a via mitocondrial BCL-2. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• O que distingue a apoptose de outras formas de morte celular?
• Como os receptores da morte transmitem um sinal de morte através da membrana?
• O que é o complexo de sinalização indutor da morte e como ele se forma?
• Como a via extrínseca é acoplada à via mitocondrial?

Key concepts

• Morte celular programada
• Apoptose extrínseca versus intrínseca
• Receptores da morte (Fas/CD95, TNFR1, receptores TRAIL)
• Complexo de sinalização indutor da morte (DISC)
• Proteínas adaptadoras (FADD, TRADD)
• Recrutamento de caspase iniciadora
• Remoção não inflamatória de células apoptóticas

Mechanisms

Receptores da morte, como Fas/CD95 e os receptores de TNF e TRAIL, são ativados quando seus ligantes cognatos se ligam, promovendo o agrupamento dos receptores e o recrutamento de proteínas adaptadoras através de interações de domínio da morte compartilhadas (Ashkenazi & Dixit, 1998). Isso monta um complexo de sinalização indutor da morte que recruta e ativa caspases iniciadoras, lançando a cascata de proteases que executa a apoptose (Hengartner, 2000). A sinalização do receptor de TNF é mais complexa, ramificando-se entre resultados de sobrevivência e morte, dependendo da composição do complexo receptor (Wajant et al., 2003). Em muitos tipos de células, o sinal extrínseco é amplificado através da via mitocondrial, ligando a ativação do receptor da morte à maquinaria intrínseca (Hengartner, 2000).

Clinical relevance

Pouca apoptose contribui para o câncer e a autoimunidade, enquanto o excesso está implicado em condições degenerativas e isquêmicas, tornando o equilíbrio da morte celular central para a patogênese da doença (Thompson, 1995). O sistema de receptores da morte é uma base conceitual para entender a morte celular mediada por imunidade e as estratégias terapêuticas direcionadas à apoptose. Esta entrada descreve mecanismos e não é uma base para decisões de tratamento individual.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete revisões fundamentais sobre apoptose e sinalização de receptores da morte (Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995) e a nomenclatura consensual de morte celular do Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular (Kroemer et al., 2009), que padroniza como os modos de morte celular são definidos. É material de referência mecanicista, não orientação para a prática clínica.

History

A apoptose foi reconhecida como um modo distinto e programado de morte celular, separado da necrose, com sua própria morfologia característica. A descoberta de que receptores de superfície da família do fator de necrose tumoral poderiam desencadear diretamente este programa definiu a via extrínseca, e trabalhos subsequentes mapearam os eventos de recrutamento de adaptadores e caspases e padronizaram a terminologia de morte celular (Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009).

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Avi Ashkenazi
• Vishva M. Dixit
• Craig B. Thompson
• Guido Kroemer

Seminal works

• hengartner-2000
• ashkenazi-dixit-1998
• thompson-1995

Frequently asked questions

Como a apoptose difere da necrose?

A apoptose é um programa ordenado e dependente de energia que empacota a célula em corpos delimitados por membrana para remoção limpa sem inflamação, enquanto a necrose é tipicamente uma lise descontrolada que libera o conteúdo e provoca uma resposta inflamatória.

O que é a via apoptótica extrínseca?

É a via na qual a ligação do ligante aos receptores da morte na superfície celular recruta adaptadores e caspases iniciadoras em um complexo de sinalização indutor da morte, lançando o programa de morte de fora da célula.