Fases e Regulação do Ciclo Celular

O ciclo celular eucariótico é dividido em quatro fases ordenadas — G1, S, G2 e M — e a progressão através delas é impulsionada e cronometrada pela atividade periódica das quinases dependentes de ciclina. Este tópico aborda o que acontece em cada fase, como as células se comprometem irreversivelmente com a divisão no ponto de restrição e como a síntese e destruição de ciclinas estabelecem o ritmo do ciclo.

Definition

As fases do ciclo celular são os intervalos sucessivos — G1, S (síntese de DNA), G2 e M (mitose e citocinese) — pelos quais uma célula em divisão passa, com seu tempo e ordem governados pela atividade oscilante de quinases dependentes de ciclina ligadas a ciclinas fase-específicas.

Scope

A entrada descreve a interfase (G1, S, G2) e a fase M, a maquinaria de controle molecular de ciclinas e quinases dependentes de ciclina, o estado de repouso G0 e o ponto de restrição (início) no qual as células se comprometem com a divisão. Trata a estrutura da fase e sua regulação como um tópico de biologia celular, não como instrução clínica.

Key concepts

• Fase G1 (crescimento celular)
• Fase S (replicação do DNA)
• Fase G2 (preparação para a mitose)
• Fase M (mitose e citocinese)
• Estado quiescente G0
• Ponto de restrição / Início
• Ciclinas e quinases dependentes de ciclina (CDKs)
• Inibidores de CDK e ativação de CDK
• Fator promotor da maturação (MPF)

Mechanisms

Cada fase é governada pela atividade das quinases dependentes de ciclina (CDKs), enzimas que são cataliticamente ativas apenas quando ligadas a uma ciclina reguladora. As ciclinas são sintetizadas e depois abruptamente degradadas de maneira fase-específica — primeiramente demonstrado para a ciclina de ouriço-do-mar que é destruída em cada divisão de clivagem (Evans e colaboradores, 1983) — de modo que a atividade da CDK aumenta e diminui em ondas. Diferentes complexos ciclina-CDK desencadeiam diferentes transições: os complexos G1/S comprometem a célula a replicar seu DNA no ponto de restrição, os complexos da fase S licenciam e iniciam as origens de replicação, e a CDK1 da fase M (a quinase mitótica universal identificada por Nurse) impulsiona a entrada na mitose. A síntese de Morgan enquadra as CDKs como os motores e relógios que tanto impulsionam quanto cronometram essas transições, enquanto sua desregulação, revisada por Vermeulen e colaboradores, é uma característica do câncer.

Clinical relevance

A estrutura da fase e a regulação das CDKs fornecem a base conceitual para descrever a proliferação celular, a justificativa por trás dos agentes anticâncer direcionados ao ciclo celular e o significado dos marcadores de proliferação na análise tecidual. Esta entrada é uma descrição de referência do controle do ciclo normal e desregulado e não fornece orientação diagnóstica ou de tratamento.

History

O modelo de fases (G1, S, G2, M) foi estabelecido por estudos de marcação da síntese de DNA em meados do século XX. A base molecular seguiu de duas linhas convergentes: a identificação genética em leveduras da quinase mitótica universal (Nurse) e a descoberta bioquímica de ciclinas como proteínas cuja destruição periódica cronometra o ciclo (Evans, Hunt e colaboradores, 1983). O Prêmio Nobel de 2001 reconheceu este corpo de trabalho.

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

O que é o ponto de restrição?

O ponto de restrição (chamado Início em leveduras) é um ponto de controle no final da fase G1, após o qual uma célula está comprometida a completar o ciclo independentemente de sinais de crescimento externos; antes dele, as células podem desviar para o estado de repouso G0.

O que as ciclinas e CDKs fazem?

As quinases dependentes de ciclina são enzimas que fosforilam proteínas-alvo para impulsionar as transições do ciclo celular, mas são ativas apenas quando ligadas a uma ciclina; como as ciclinas são produzidas e destruídas periodicamente, a atividade da CDK oscila e define o tempo de cada fase.