Caspases e Sinalização Apoptótica

As caspases são proteases de cisteína que clivam substratos após resíduos de aspartato e servem como os executores centrais da apoptose. Elas são produzidas como precursores inativos e ativadas através de uma cascata regulada na qual as caspases iniciadoras ativam as caspases executoras, que então desmantelam a célula.

Definition

Caspases são proteases intracelulares de cisteína-aspártico que, uma vez ativadas por processamento proteolítico ou por recrutamento para plataformas de ativação, clivam um conjunto definido de substratos celulares para realizar a demolição controlada da célula durante a apoptose.

Scope

Esta entrada abrange a família das caspases, a distinção entre caspases iniciadoras e executoras, os mecanismos que as ativam, o apoptossoma e outras plataformas de ativação, e os eventos de clivagem de substrato que produzem o fenótipo apoptótico. Ela complementa as entradas sobre receptores de morte e a família BCL-2. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como as caspases são mantidas inativas até serem necessárias e depois ativadas?
• O que distingue as caspases iniciadoras das executoras?
• Como as vias extrínseca e intrínseca convergem na ativação das caspases?
• Quais clivagens de substrato produzem a morfologia da apoptose?

Key concepts

• Proteases de cisteína-aspártico
• Procaspases (zimogênios)
• Caspases iniciadoras (por exemplo, caspase-8, caspase-9)
• Caspases executoras (por exemplo, caspase-3, caspase-7)
• Apoptossoma (Apaf-1/citocromo c/caspase-9)
• Ativação por proximidade induzida
• Clivagem de substrato e o fenótipo apoptótico

Mechanisms

As caspases existem como zimogênios inativos. As caspases iniciadoras são ativadas por recrutamento para plataformas que as aproximam, incluindo o complexo de sinalização indutor de morte da via extrínseca e o apoptossoma da via intrínseca, no qual o citocromo c liberado das mitocôndrias nucleia um complexo Apaf-1 que ativa a caspase-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). As caspases iniciadoras ativas então clivam e ativam as caspases executoras, como a caspase-3, que clivam um amplo conjunto de substratos para desmantelar a célula, explicando as características bioquímicas e morfológicas da apoptose (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Esta cascata hierárquica permite que tanto as vias extrínsecas quanto as intrínsecas convirjam para uma maquinaria de execução compartilhada.

Clinical relevance

Como as caspases são os efetores da apoptose, sua desregulação contribui para doenças de morte celular insuficiente, como o câncer, e de morte celular excessiva, como a neurodegeneração, e são um alvo conceitual há muito estudado para modular a apoptose (Thornberry & Lazebnik, 1998). Esta entrada descreve mecanismos e não é uma base para decisões de tratamento individual.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete revisões fundamentais e trabalhos primários que definem a estrutura, ativação e função das caspases (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). É material de referência mecanicista, não orientação de prática clínica.

History

O reconhecimento de que uma protease conservada relacionada ao gene de morte CED-3 do nematóide executa a apoptose estabeleceu as caspases como efetores centrais da morte. Trabalhos subsequentes definiram a hierarquia iniciador-executor, identificaram os substratos cuja clivagem produz o fenótipo apoptótico e revelaram o apoptossoma como a plataforma de ativação que liga a liberação de citocromo c mitocondrial à caspase-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

Qual a diferença entre caspases iniciadoras e executoras?

As caspases iniciadoras são ativadas primeiro em plataformas de sinalização e depois clivam as caspases executoras, que realizam a maior parte da clivagem de substrato que desmantela a célula.

O que é o apoptossoma?

É a plataforma de ativação da via intrínseca, formada quando o citocromo c liberado das mitocôndrias se associa ao Apaf-1 para recrutar e ativar a caspase-9 iniciadora.