Modelos de Regressão de Cox

A regressão de Cox — o modelo de riscos proporcionais — é o método mais amplamente utilizado para relacionar uma ou mais covariáveis à taxa de um desfecho de tempo até o evento. Sua inovação chave é que estima como as covariáveis multiplicam o risco sem exigir qualquer suposição sobre a forma do risco subjacente (linha de base), produzindo razões de risco interpretáveis enquanto lida corretamente com a censura.

Definition

O modelo de riscos proporcionais de Cox expressa o risco de um sujeito como um risco de linha de base não especificado multiplicado pelo exponencial de uma combinação linear de covariáveis, com coeficientes de regressão estimados pela maximização de uma verossimilhança parcial que depende apenas da ordenação dos tempos de evento.

Scope

Este tópico abrange a estrutura do modelo de Cox, a verossimilhança parcial que permite a estimação sem especificar o risco de linha de base, a interpretação das razões de risco e as suposições e diagnósticos dos quais depende o uso válido. É um material de referência metodológico e não constitui orientação clínica.

Core questions

• Como o modelo de Cox relaciona as covariáveis ao risco sem especificar sua forma de linha de base?
• O que é verossimilhança parcial e por que ela permite a estimação a partir de tempos de evento censurados e ordenados?
• Como uma razão de risco é interpretada e quais são seus limites?
• Quais suposições e diagnósticos governam o uso válido do modelo?

Key concepts

• Risco de linha de base (não especificado)
• Razão de risco
• Verossimilhança parcial
• Conjunto de risco e ordenação de eventos
• Modelo semiparamétrico
• Suposição de riscos proporcionais
• Tempos de evento empatados
• Covariáveis dependentes do tempo

Mechanisms

O modelo descreve o risco para um sujeito como um produto de um risco de linha de base arbitrário, comum a todos os sujeitos, e um fator exp(beta'x) que o escala de acordo com as covariáveis desse sujeito. A percepção central de Cox foi a verossimilhança parcial: em cada tempo de evento, a contribuição é a probabilidade de que o sujeito que realmente teve o evento foi aquele a falhar entre todos os que ainda estavam em risco, o que depende apenas das covariáveis e da composição do conjunto de risco, e não da forma do risco de linha de base. A maximização do produto dessas contribuições fornece estimativas dos coeficientes, e a exponenciação de um coeficiente produz uma razão de risco — a mudança multiplicativa na taxa de evento por unidade dessa covariável. Como o risco de linha de base é deixado livre, o modelo é semiparamétrico; sujeitos censurados contribuem para os conjuntos de risco até o seu tempo de censura. A inferência válida baseia-se na suposição de riscos proporcionais, verificada com diagnósticos baseados em resíduos (Cox, 1972; Schoenfeld, 1982; Bradburn et al., 2003).

Clinical relevance

A maioria das estimativas ajustadas de fatores prognósticos e efeitos de tratamento na sobrevida na literatura clínica provêm de modelos de Cox relatados como razões de risco; a compreensão do modelo apoia a avaliação dessas estimativas, incluindo se os fatores de confusão foram abordados e as suposições verificadas. O verbete é descritivo da metodologia e não uma base para decisões clínicas individuais.

Epidemiology

A regressão de Cox é o método multivariado padrão para desfechos de tempo até o evento em pesquisas clínicas e epidemiológicas; o artigo de Cox de 1972 é um dos artigos estatísticos mais citados já publicados, refletindo sua adoção quase universal (Cox, 1972).

Evidence & guidelines

Não existem diretrizes clínicas para o modelo em si; as referências metodológicas são o artigo de Cox de 1972, desenvolvimentos diagnósticos baseados em resíduos parciais (Schoenfeld, 1982) e textos que cobrem extensões e boas práticas (Therneau & Grambsch, 2000; Collett, 2015), juntamente com tutoriais para públicos médicos (Bradburn et al., 2003).

History

Cox introduziu o modelo de riscos proporcionais e a verossimilhança parcial em seu artigo de 1972, que transformou a análise de sobrevida ao permitir a regressão ajustada por covariáveis sem se comprometer com um risco de linha de base paramétrico. A justificativa da verossimilhança parcial como base para inferência, e um corpo de diagnósticos e extensões (estratificação, covariáveis dependentes do tempo, verificações de resíduos), seguiram nas décadas subsequentes (Schoenfeld, 1982; Therneau & Grambsch, 2000).

Debates

Como os tempos de evento empatados devem ser tratados?

Quando vários eventos compartilham um tempo de evento, a verossimilhança parcial deve ser aproximada, e os métodos (Breslow, Efron, exato) diferem; a escolha raramente altera as conclusões, mas importa com muitos empates e é uma decisão padrão de implementação.

Key figures

• David R. Cox
• David Schoenfeld
• Terry Therneau
• Patricia Grambsch

Seminal works

• cox-1972

Frequently asked questions

Por que o modelo de Cox é chamado de semiparamétrico?

Ele modela o efeito da covariável parametricamente através de exp(beta'x), mas deixa o risco de linha de base completamente não especificado, combinando assim uma parte de regressão paramétrica com uma linha de base não paramétrica.

O que significa uma razão de risco de 2 de um modelo de Cox?

Significa que o modelo estima que a taxa de evento instantânea é duas vezes maior para o grupo comparado ou por unidade de aumento na covariável, assumindo que essa razão é constante ao longo do acompanhamento (a suposição de riscos proporcionais).