Antagonistas Competitivos e Antagonismo Reversível

Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao mesmo local que um agonista, mas não possui eficácia própria, não produzindo resposta e, em vez disso, bloqueia o agonista por competição pelo local de ligação. Sua característica distintiva é um deslocamento paralelo para a direita da curva concentração-resposta do agonista, que pode ser superado (suplantado) pelo aumento da concentração do agonista. A análise de Schild transforma esse deslocamento em uma estimativa quantitativa da afinidade do antagonista.

Definition

Um antagonista competitivo é um ligante que se liga reversivelmente ao local de ligação do agonista com afinidade, mas eficácia zero, reduzindo o efeito do agonista ao ocupar os receptores; como agonista e antagonista competem pelo mesmo local, o antagonismo é suplantável, deslocando a curva concentração-resposta do agonista para a direita em paralelo, sem deprimir seu máximo.

Scope

Este tópico aborda o antagonismo competitivo reversível, o deslocamento suplantável para a direita da curva do agonista, a equação de Schild e o pA2 como medidas da afinidade do antagonista, e o contraste com o antagonismo não competitivo (insuplantável). É uma referência metodológica dentro da farmacodinâmica e não aborda a seleção ou dosagem de medicamentos.

Core questions

• Como um antagonista competitivo reduz o efeito do agonista sem produzir uma resposta própria?
• Por que o antagonismo competitivo é descrito como suplantável, e o que significa um deslocamento paralelo para a direita?
• Como a análise de Schild estima a afinidade do antagonista a partir da razão de dose?
• Como o antagonismo competitivo reversível difere do antagonismo não competitivo ou irreversível?

Key concepts

• Ligação competitiva reversível
• Antagonismo suplantável (insuperável quando irreversível)
• Deslocamento paralelo para a direita da curva do agonista
• Razão de dose
• Equação de Schild e pA2
• Eficácia zero de um antagonista neutro

Key theories

Análise de Schild

Relaciona a razão de dose (o fator pelo qual a concentração do agonista deve aumentar para restaurar a resposta original) à concentração do antagonista; o gráfico de Schild produz o pA2, uma estimativa da afinidade do antagonista competitivo, e uma inclinação próxima da unidade apoia o antagonismo competitivo simples.

Mechanisms

Como um antagonista competitivo se liga ao mesmo local que o agonista e não possui eficácia, sua presença diminui a proporção de receptores disponíveis para o agonista em qualquer concentração de agonista. O aumento da concentração do agonista restaura a ocupação e a resposta original, de modo que o antagonismo é suplantável e a curva concentração-resposta do agonista é deslocada para a direita em paralelo, com seu máximo preservado. A magnitude do deslocamento, expressa como a razão de dose, depende apenas da concentração do antagonista e de sua afinidade. Arunlakshana e Schild demonstraram que o gráfico do logaritmo da razão de dose menos um versus o logaritmo da concentração do antagonista produz uma linha reta cuja intersecção (o pA2) estima a constante de dissociação de equilíbrio do antagonista, desde que a ligação seja reversível e em equilíbrio. Se o antagonista se liga de forma efetivamente irreversível ou a um local separado, o máximo é deprimido e a relação simples de Schild não se mantém.

Clinical relevance

O bloqueio competitivo e reversível é o mecanismo pelo qual muitos antagonistas de receptores atuam, e sua natureza suplantável explica por que seu efeito pode, em princípio, ser superado por concentrações mais altas de agonista endógeno ou exógeno. Esta entrada é material de referência sobre como o antagonismo é caracterizado e quantificado; não é uma base para decisões individuais de tratamento ou dosagem.

Evidence & guidelines

As definições de antagonista competitivo, pA2 e termos de afinidade relacionados usados aqui seguem as recomendações da IUPHAR sobre termos e símbolos em farmacologia quantitativa.

History

A análise quantitativa do antagonismo competitivo foi estabelecida por Gaddum e por Schild em meados do século XX, culminando no artigo de Arunlakshana e Schild (1959) que introduziu o método da razão de dose e a medida de pA2. A análise de Schild tornou-se a ferramenta padrão para classificar antagonistas e estimar sua afinidade, e a distinção entre antagonismo competitivo suplantável e não competitivo insuplantável tornou-se um ensinamento básico da farmacologia de receptores.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

O que significa que o antagonismo competitivo é 'suplantável'?

Como o antagonista e o agonista competem pelo mesmo local de ligação reversível, adicionar agonista suficiente pode superar o antagonista e restaurar a resposta máxima completa; a curva do agonista se desloca para a direita, mas seu máximo permanece inalterado.

O que a análise de Schild mede?

Ela usa a razão de dose (o quanto a concentração do agonista deve aumentar para superar o antagonista) para estimar a afinidade do antagonista, resumida como o pA2; uma inclinação de Schild próxima de um indica antagonismo competitivo simples.