Interações Competitivas em Alvos

Uma interação competitiva em um alvo ocorre quando duas drogas se ligam reversivelmente ao mesmo sítio em um alvo molecular, de modo que a presença de uma reduz a ligação, e, portanto, o efeito, da outra. Como a ligação é reversível, a interação é superável: aumentar a concentração de uma droga pode superar a outra. Esta é a base em nível de receptor do antagonismo competitivo, a interação farmacodinâmica mais rigorosamente quantificada.

Definition

Uma interação competitiva em um alvo é uma interação reversível na qual duas drogas competem pelo mesmo sítio de ligação em um alvo molecular, a ocupação por uma diminuindo a da outra; no caso agonista-antagonista, ela produz um desvio superável e paralelo da curva concentração-resposta do agonista.

Scope

Este tópico aborda a competição entre drogas por um sítio de ligação compartilhado em um receptor ou outro alvo molecular: a natureza reversível e superável da interação, sua característica de desvio paralelo para a direita da curva concentração-resposta do agonista, e sua quantificação pela análise de Schild (o gráfico de Schild e o pA2). É uma referência de farmacologia de receptores e não fornece orientação específica sobre drogas ou dosagem.

Core questions

• O que distingue a interação competitiva da não competitiva em um alvo?
• Por que o antagonismo competitivo é descrito como superável?
• Como a competição desloca a curva concentração-resposta do agonista?
• Como a análise de Schild quantifica a interação?
• O que o pA2 e a inclinação de Schild nos dizem?

Key concepts

• Competição por sítio de ligação compartilhado
• Interação reversível e superável
• Deslocamento paralelo da curva para a direita
• Razão de dose
• Gráfico de Schild e pA2
• Antagonismo competitivo versus não competitivo (insuperável)

Key theories

Análise de Schild

Quantifica o antagonismo competitivo reversível a partir do deslocamento para a direita das curvas concentração-resposta do agonista: plotar o log da razão de dose menos um contra a concentração do antagonista produz uma linha cuja intersecção fornece o pA2 e cuja inclinação unitária confirma a competição simples.

Mechanisms

Quando dois ligantes se ligam reversivelmente ao mesmo sítio, a ocupação por um diminui a fração do alvo disponível para o outro de maneira concentração-dependente. Para um agonista oposto por um antagonista competitivo, o resultado é um deslocamento paralelo para a direita da curva concentração-resposta do agonista sem redução na resposta máxima, porque uma quantidade adicional suficiente de agonista pode sempre superar o antagonista (superabilidade). A análise de Schild captura isso quantitativamente: a razão de dose, o fator pelo qual a concentração do agonista deve ser aumentada para restaurar uma dada resposta, aumenta linearmente com a concentração do antagonista. O gráfico de Schild de log(razão de dose menos um) versus log da concentração do antagonista idealmente tem inclinação unitária, e sua intersecção com o eixo x define o pA2, uma medida de potência do antagonista independente da concentração naquele alvo. Desvios da inclinação unitária ou da superabilidade sinalizam afastamentos da competição simples.

Clinical relevance

As interações competitivas em alvos explicam por que duas drogas que atuam no mesmo receptor podem atenuar ou restaurar o efeito uma da outra, um tema recorrente ao avaliar combinações de drogas que atuam em receptores. Esta entrada descreve o princípio da farmacologia de receptores e sua medição; é uma referência conceitual e não um guia para combinações específicas, dosagem ou decisões de tratamento.

Evidence & guidelines

A evidência fundamental é a farmacologia experimental de receptores: Schild (1949) introduziu a escala pAx, e Arunlakshana e Schild (1959) estabeleceram a análise quantitativa do antagonismo competitivo que leva o nome de Schild. O princípio está consolidado em referências farmacológicas padrão (Ritter et al., 2019). Estas são fontes metodológicas e de livros didáticos, e não diretrizes clínicas.

History

O antagonismo quantitativo de receptores emergiu do trabalho de meados do século XX sobre a razão de dose. Schild introduziu a escala pAx em 1949 e, com Arunlakshana, forneceu o tratamento canônico de 1959 que definiu o gráfico de Schild e o pA2. A abordagem tornou-se a ferramenta padrão para classificar antagonistas e caracterizar receptores, e permanece um método de referência na farmacologia de receptores.

Debates

Interpretação de inclinações de Schild não unitárias

Uma inclinação do gráfico de Schild que se desvia da unidade indica que a competição reversível simples não descreve totalmente o sistema (por exemplo, múltiplas populações de receptores, condições de não equilíbrio ou componentes não competitivos), complicando a estimativa da potência do antagonista.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• O. Arunlakshana
• John H. Gaddum

Seminal works

• schild-1949
• arunlakshana-schild-1959

Frequently asked questions

Por que o antagonismo competitivo é chamado de 'superável'?

Como a ligação é reversível, aumentar a concentração do agonista pode superar o antagonista e restaurar a resposta máxima completa; o antagonismo pode ser vencido, razão pela qual a curva concentração-resposta se desloca para a direita em paralelo sem um teto inferior.

O que é o pA2?

O pA2 é o logaritmo negativo da concentração do antagonista que requer uma duplicação da concentração do agonista para manter uma dada resposta. Derivado do gráfico de Schild, é uma medida de potência do antagonista competitivo em um receptor, independente da concentração.