Metabólitos Reativos e Toxicidade

Alguns fármacos não são tóxicos por si mesmos, mas são convertidos por enzimas metabolizadoras em metabólitos quimicamente reativos que danificam moléculas celulares. Quando a formação dessas espécies reativas supera a capacidade do corpo de desintoxicá-las, o resultado pode ser lesão tecidual, e diferenças herdadas nos genes de bioativação e desintoxicação ajudam a explicar por que isso ocorre em alguns pacientes e não em outros.

Definition

Metabólitos reativos são produtos quimicamente instáveis do metabolismo de fármacos que podem ligar-se covalentemente a proteínas e DNA ou gerar estresse oxidativo; a toxicidade por metabólitos reativos é a lesão celular que ocorre quando sua formação excede a capacidade de desintoxicação e reparo.

Scope

Este tópico explica a bioativação: a geração enzimática de metabólitos reativos, os sistemas protetores de desintoxicação que normalmente os neutralizam, e como um desequilíbrio geneticamente ou ambientalmente impulsionado entre os dois pode causar toxicidade. Ele conecta a formação de metabólitos reativos à lesão de órgãos induzida por fármacos e a reações imunomediadas. É de caráter educacional-referencial e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as enzimas metabolizadoras convertem fármacos em metabólitos reativos?
• Quais sistemas de desintoxicação normalmente neutralizam essas espécies?
• Como um desequilíbrio entre bioativação e desintoxicação causa lesão?
• Como os metabólitos reativos conectam o metabolismo às reações imunomediadas?

Key concepts

• Bioativação (ativação metabólica)
• Adutos covalentes de proteínas e DNA
• Conjugação e desintoxicação por glutationa
• Estresse oxidativo
• Limiar e saturação das vias protetoras
• Formação de haptenos e ligação imune

Key theories

Equilíbrio bioativação-desintoxicação

A toxicidade é enquadrada como o resultado líquido de processos concorrentes: geração enzimática de um metabólito reativo versus desintoxicação (por exemplo, por conjugação com glutationa) e reparo celular, com a lesão ocorrendo quando a geração sobrecarrega a proteção.

Mechanisms

As enzimas da Fase I, especialmente os citocromos P450, podem oxidar certos fármacos em espécies eletrofílicas ou de radicais livres. Esses metabólitos reativos são normalmente capturados por sistemas de conjugação, como a glutationa, e excretados, mas quando sua formação é alta ou a capacidade de desintoxicação é baixa, eles se ligam covalentemente a proteínas e outras macromoléculas ou causam estresse oxidativo. O dano resultante pode lesar diretamente as células, particularmente no fígado, e os adutos proteicos também podem atuar como haptenos que o sistema imunológico reconhece, fornecendo uma ponte para reações imunomediadas e idiossincráticas.

Clinical relevance

A formação de metabólitos reativos é um tema recorrente na lesão hepática induzida por fármacos e nas etapas de bioativação que precedem algumas reações imunomediadas, ajudando assim a explicar os mecanismos de toxicidade de fármacos. Esta entrada descreve esses mecanismos para avaliação educacional e não oferece orientação sobre diagnóstico, seleção de fármacos ou manejo do paciente.

Epidemiology

A lesão mediada por metabólitos reativos é mais proeminente no fígado, o principal local do metabolismo de fármacos, e a lesão hepática induzida por fármacos é uma das principais razões para a restrição de fármacos pós-comercialização. A suscetibilidade conferida pela variação nos genes bioativadores e desintoxicantes interage com a dose, co-medicação e outros fatores do hospedeiro, de modo que a toxicidade franca é tipicamente incomum em relação à exposição.

Evidence & guidelines

A base de evidências é em grande parte mecanicista e experimental, baseando-se em estudos de metabolismo, detecção de adutos e revisões que integram química com toxicologia e imunologia. Como os metabólitos reativos são intermediários em vez de desfechos clínicos mensuráveis, esta área informa a compreensão de riscos e o desenvolvimento de fármacos, em vez de produzir diretrizes clínicas individualizadas, e permanece fora do escopo de aconselhamento pessoal.

History

A ligação entre o metabolismo de fármacos e a toxicidade foi estabelecida por trabalhos de meados do século XX sobre o paracetamol, que mostraram que um metabólito oxidativo reativo, normalmente desintoxicado pela glutationa, causa lesão hepática quando essa defesa é sobrecarregada. Esse paradigma de bioativação equilibrada com desintoxicação tornou-se central para a compreensão tanto da toxicidade orgânica previsível quanto da base química de algumas reações idiossincráticas e imunomediadas.

Debates

Quão bem a formação de metabólitos reativos prevê quais fármacos causam toxicidade idiossincrática?

Muitos fármacos formam metabólitos reativos, mas nunca causam toxicidade significativa, de modo que a presença de bioativação por si só é um preditor imperfeito; a importância relativa da reatividade do metabólito, da dose e dos fatores imunológicos do hospedeiro ainda é debatida.

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

Por que um fármaco pode ser inofensivo até ser metabolizado?

Alguns fármacos só se tornam prejudiciais depois que as enzimas metabolizadoras os convertem em metabólitos quimicamente reativos; o fármaco original pode ser inerte, enquanto o metabólito se liga a moléculas celulares ou causa estresse oxidativo.

Como o corpo normalmente se protege contra metabólitos reativos?

Sistemas de desintoxicação, como a conjugação com glutationa, neutralizam espécies reativas para que possam ser excretadas com segurança; a lesão tende a ocorrer quando essas vias protetoras estão saturadas ou geneticamente reduzidas.