Reações Adversas Graves Associadas ao HLA

Certas reações adversas graves a medicamentos, mediadas imunologicamente, estão fortemente ligadas a alelos específicos do antígeno leucocitário humano (HLA). Esses alelos, que codificam moléculas que apresentam peptídeos e pequenas moléculas às células T, predispõem os portadores a reações como síndromes de hipersensibilidade a medicamentos e reações cutâneas graves, tornando-os alguns dos exemplos mais clinicamente acionáveis em farmacogenômica.

Definition

Reações adversas graves associadas ao HLA são reações imunes induzidas por medicamentos cujo risco é fortemente determinado pela presença de alelos particulares de HLA classe I ou classe II que apresentam o medicamento ou seu metabólito às células T.

Scope

Este tópico abrange as principais associações HLA-medicamento e o modelo imunológico que as explica: como um alelo HLA pode conferir alto risco relativo para uma reação específica a um medicamento específico. Ele aborda as associações marcantes para abacavir, carbamazepina e alopurinol, a variação dos alelos de risco entre as populações e as evidências que apoiam o rastreamento preditivo. É um material de referência-educacional e não fornece instruções de teste ou prescrição.

Core questions

• Quais alelos HLA estão robustamente associados a quais reações a medicamentos?
• Como uma molécula de HLA medeia o reconhecimento de um medicamento de pequena molécula?
• Por que os mesmos alelos conferem risco em nível populacional diferente entre as ancestralidades?
• Que evidências apoiam o rastreamento para um determinado par HLA-medicamento?

Key concepts

• Restrição HLA classe I e classe II
• HLA-B*57:01 e hipersensibilidade ao abacavir
• HLA-B*15:02 e síndrome de Stevens-Johnson induzida por carbamazepina
• HLA-B*58:01 e reações cutâneas graves ao alopurinol
• Valor preditivo negativo e positivo do rastreamento
• Frequências alélicas específicas da população

Key theories

Modelos de repertório alterado / interação farmacológica da apresentação de medicamentos restrita ao HLA

Mecanismos propostos explicam como um alelo HLA desencadeia uma resposta de células T específica para o medicamento: um medicamento ou metabólito pode se ligar dentro da fenda de ligação de peptídeos do HLA e alterar o repertório de auto-peptídeos exibidos, ou interagir não covalentemente com o HLA e o receptor de células T; a associação abacavir-HLA-B*57:01 é um paradigma para a ligação específica do alelo.

Mechanisms

As moléculas de HLA apresentam peptídeos às células T como parte da vigilância imunológica normal. Em reações a medicamentos associadas ao HLA, um alelo particular pode acomodar um medicamento ou seu metabólito reativo, seja ligando-se dentro da fenda de ligação de peptídeos e alterando o repertório de auto-peptídeos exibidos, ou interagindo diretamente com a molécula de HLA e o receptor de células T. Isso gera uma resposta de células T citotóxicas específica para o medicamento que impulsiona a lesão tecidual, mais visivelmente na pele e mucosas. A especificidade requintada dessas interações explica por que um único alelo pode conferir alto risco relativo para uma reação a um medicamento, sendo irrelevante para outros.

Clinical relevance

As associações HLA-medicamento estão entre as poucas descobertas farmacogenômicas com tamanho de efeito suficientemente alto para informar estratégias de teste pré-prescrição, e ilustram como o genótipo se relaciona com a toxicidade grave de medicamentos. Esta entrada explica as associações e sua base de evidências para avaliação educacional; as decisões sobre testes ou prescrição pertencem aos médicos, seguindo as diretrizes locais atuais, e estão fora de seu escopo.

Epidemiology

A força e o valor clínico de uma associação HLA-medicamento dependem da frequência do alelo na população. O HLA-B*15:02 é comum em várias populações do Sudeste e Leste Asiático e raro em europeus, portanto, o risco de síndrome de Stevens-Johnson relacionada à carbamazepina e o valor do rastreamento diferem de acordo. A presença de HLA-B*57:01 é a base da hipersensibilidade ao abacavir em todas as populações, e o HLA-B*58:01 está associado a reações cutâneas graves induzidas por alopurinol, com maior frequência em alguns grupos asiáticos.

Evidence & guidelines

As evidências abrangem estudos de descoberta de caso-controle e pelo menos um ensaio de rastreamento randomizado: o PREDICT-1 demonstrou que o rastreamento prospectivo de HLA-B*57:01 eliminou a hipersensibilidade ao abacavir confirmada imunologicamente. O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium emitiu diretrizes para o genótipo HLA e carbamazepina/oxcarbazepina, traduzindo essas associações em recomendações estruturadas que estão fora do aconselhamento individualizado fornecido aqui.

History

O campo começou com a descoberta de caso-controle em 2002 de que o HLA-B*57:01 estava associado à hipersensibilidade ao abacavir, seguida quase imediatamente pela identificação do HLA-B*15:02 como um marcador para a síndrome de Stevens-Johnson induzida por carbamazepina e do HLA-B*58:01 para reações ao alopurinol em 2004-2005. O ensaio PREDICT-1 de 2008 forneceu então evidências randomizadas de que o rastreamento poderia prevenir uma reação grave, estabelecendo o teste de HLA como um modelo para farmacogenômica acionável.

Debates

Como os limiares de rastreamento devem considerar a frequência alélica populacional?

Como as frequências dos alelos de risco diferem muito entre as ancestralidades, o número necessário para testar e a relação custo-eficácia do rastreamento variam por população, e as recomendações devem equilibrar um alto valor preditivo negativo com um valor preditivo positivo modesto.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

Por que um alelo HLA predispõe a uma reação a apenas um medicamento?

Porque a molécula de HLA deve acomodar fisicamente aquele medicamento particular ou seu metabólito para apresentá-lo às células T; o encaixe estrutural é específico do medicamento, então um dado alelo tipicamente confere risco para um ou poucos medicamentos, em vez de todos.

A presença de um alelo de risco significa que uma reação é certa?

Não. A maioria das associações tem alto valor preditivo negativo, então a ausência do alelo exclui amplamente o risco, mas apenas uma minoria dos portadores expostos ao medicamento realmente desenvolve a reação, então o valor preditivo positivo é muito menor.