종양 돌연변이 부담 및 마이크로새틀라이트 불안정성

종양 돌연변이 부담(TMB)과 마이크로새틀라이트 불안정성(MSI)은 특정 단일 유전자에 초점을 맞추기보다는 종양이 얼마나 많이 돌연변이되었는지를 요약하는 게놈 전체 측정치입니다. 종양 돌연변이 부담은 분석된 게놈 전체의 체세포 돌연변이를 계산하는 반면, 마이크로새틀라이트 불안정성은 반복 서열에서 특징적인 길이 변화 패턴을 생성하는 DNA 불일치 복구의 특정 실패를 반영합니다. 둘 다 기저 돌연변이 과정에 따라 종양을 분류하는 데 사용됩니다.

Definition

종양 돌연변이 부담은 분석된 게놈 단위당 체세포 돌연변이 수(일반적으로 메가베이스당으로 표현됨)이며, 마이크로새틀라이트 불안정성은 DNA 불일치 복구 결함으로 인해 짧은 직렬 반복 서열(마이크로새틀라이트)에 삽입 및 결실이 축적되어 측정 가능한 과돌연변이, 종종 마이크로새틀라이트 불안정성 종양 표현형을 생성하는 것입니다.

Scope

이 항목은 종양 돌연변이 부담과 마이크로새틀라이트 불안정성이 무엇인지, 과돌연변이 표현형 뒤에 있는 DNA 복구 생물학, 각각이 어떻게 측정되는지, 그리고 서로 어떻게 관련되는지를 다룹니다. 이는 종양 분자 프로파일링 내의 방법론적 및 개념적 참고 자료이며, 검사 또는 치료 권장 사항을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 종양 돌연변이 부담과 마이크로새틀라이트 불안정성은 어떻게 정의되고 측정됩니까?
• 결함 있는 불일치 복구가 어떻게 마이크로새틀라이트 불안정성과 높은 돌연변이 부담을 유발합니까?
• 이러한 게놈 전체 측정치는 서로 그리고 특정 유전자 변형과 어떻게 관련됩니까?
• 어떤 분석적 요인이 다양한 분석법에서 이러한 측정치의 신뢰성과 비교 가능성에 영향을 미칩니까?

Key concepts

• 종양 돌연변이 부담 (메가베이스당 돌연변이)
• 마이크로새틀라이트 불안정성
• DNA 불일치 복구 결함
• 과돌연변이 표현형
• 마이크로새틀라이트 및 반복 서열
• 게놈 전체 대 단일 유전자 바이오마커
• PCR, 면역조직화학 및 시퀀싱 기반 검출
• 돌연변이 과정 및 특징

Mechanisms

DNA 불일치 복구 시스템은 복제 중에 발생하는 염기쌍 오류를 교정하며, 특히 미끄러짐으로 인해 삽입 및 결실이 쉽게 발생하는 마이크로새틀라이트에서 중요합니다. 유전자 돌연변이 또는 후성유전학적 침묵을 통해 불일치 복구가 결함이 있을 때, 이러한 오류는 교정되지 않고 반복 서열의 길이가 변하며 마이크로새틀라이트 불안정성이 발생합니다. 동일한 결함으로 인해 게놈 전체에 돌연변이가 축적되어 높은 종양 돌연변이 부담을 초래합니다. 따라서 마이크로새틀라이트 불안정성은 높은 돌연변이 부담의 한 가지 분자적 원인이지만, 높은 부담은 발암원 노출 또는 교정 기능 결함과 같은 다른 과정에서도 발생할 수 있습니다. 마이크로새틀라이트 불안정성은 마커 유전자좌의 PCR, 불일치 복구 단백질에 대한 면역조직화학 또는 시퀀싱 데이터를 통해 평가되는 반면, 종양 돌연변이 부담은 분석된 영역과 사용된 계산 규칙에 따라 결과가 달라지는 패널, 엑솜 또는 게놈 전체의 체세포 돌연변이를 계산하여 도출됩니다.

Clinical relevance

이러한 게놈 전체 측정치는 돌연변이 과정에 따라 종양을 분류하는 데 사용되며, 면역관문 억제제 치료와 관련하여 조직 비특이적 바이오마커로 연구되었습니다. 이 항목은 기저 생물학, 측정 및 증거를 설명합니다. 이 마커들이 어떻게 정의되고 연구되는지를 특징화하며, 개개인에 대한 진단 또는 치료 결정의 근거가 아닙니다.

Epidemiology

매우 큰 종양 시리즈의 시퀀싱 결과에 따르면, 종양 돌연변이 부담은 암 유형 내외에서 여러 자릿수에 걸쳐 분포하며, 돌연변이원 노출 또는 복구 결함과 관련된 암에서 가장 높은 부담을 보입니다. 마이크로새틀라이트 불안정성 종양은 여러 암 유형에서 인식 가능한 소수를 형성하며 특징적으로 과돌연변이 상태이며, 두 측정치는 상관관계가 있지만 상호 교환 가능하지는 않습니다.

History

마이크로새틀라이트 불안정성은 1990년대에 유전성 비용종성 대장암 및 결함 있는 불일치 복구와 관련하여 특성화되었으며, 이후 합의된 마커 패널 및 검사 권장 사항이 확립되었습니다. 2010년대의 대규모 시퀀싱은 암 전반에 걸친 종양 돌연변이 부담의 게놈 전체 지형을 정의했으며, 면역관문 억제제 치료 연구는 불일치 복구 결함과 높은 돌연변이 부담을 암 전반의 분자적 특징으로 주목하게 하여, 둘 다 종양 분류의 요소로 확고히 자리 잡게 했습니다.

Debates

종양 돌연변이 부담은 어떻게 측정되어야 하며 역치는 어떻게 정의되어야 합니까?

돌연변이 부담 추정치는 분석된 게놈 영역, 분석법 및 변이 계산 규칙에 따라 달라지므로, 플랫폼 간에 값이 직접 비교될 수 없으며, 높은 부담 종양을 정의하기 위한 역치 선택은 활발한 조화 문제로 남아 있습니다.

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

종양 돌연변이 부담과 마이크로새틀라이트 불안정성은 같은 것입니까?

아닙니다. 마이크로새틀라이트 불안정성은 반복 서열에서 나타나는 결함 있는 DNA 불일치 복구의 특정 특징인 반면, 종양 돌연변이 부담은 게놈 전체의 체세포 돌연변이 수입니다. 불일치 복구 결함은 돌연변이 부담을 증가시키지만, 높은 부담은 다른 원인에서도 발생할 수 있으므로, 둘은 관련이 있지만 별개입니다.

종양 돌연변이 부담 값이 실험실마다 다를 수 있는 이유는 무엇입니까?

이 측정치는 게놈의 어느 부분이 시퀀싱되는지, 분석법의 깊이와 품질, 그리고 돌연변이를 계산하는 데 사용되는 규칙에 따라 달라지기 때문에, 다른 플랫폼의 결과는 직접 비교할 수 없습니다. 이것이 조화 및 역치 표준화가 활발히 논의되는 이유입니다.