종양유전자 및 종양억제유전자

종양유전자(oncogenes)와 종양억제유전자(tumour suppressor genes)는 조절 이상이 암을 유발하는 상호 보완적인 두 가지 유전자 종류입니다. 종양유전자는 세포 성장과 생존을 촉진하는 정상적인 원종양유전자(proto-oncogenes)의 변형되고 과활성화된 형태인 반면, 종양억제유전자는 일반적으로 세포 증식을 억제하거나 세포 사멸을 유발하며, 소실되거나 비활성화될 때 암 발생에 기여합니다. 이들은 악성 형질전환의 핵심적인 유전적 논리를 함께 설명합니다.

Definition

종양유전자(oncogene)는 그 산물이 비정상적으로 활성화되거나 과발현될 때 암을 촉진하는 유전자이며, 종양억제유전자(tumour suppressor gene)는 그 정상 산물이 종양 발생을 억제하고 그 소실 또는 비활성화가 암을 촉진하는 유전자입니다.

Scope

이 주제는 종양유전자와 종양억제유전자의 정의 및 대조, 이들 변형의 우성 기능 획득 대 열성 기능 상실 특성, 종양억제유전자 비활성화를 위한 투-히트 모델(two-hit model), 그리고 RAS 계열 및 키나아제 종양유전자와 TP53 및 RB1 종양억제유전자와 같은 대표적인 예시를 다룹니다. 이 유전자들은 개별적인 검사 결정의 근거가 아닌 분자 병리학적 개념으로 다루어집니다.

Core questions

• 정상적인 원종양유전자가 어떻게 암을 유발하는 종양유전자가 되는가?
• 종양유전자 변형은 왜 일반적으로 우성인 반면, 종양억제유전자 소실은 세포 수준에서 일반적으로 열성인가?
• 투-히트 가설은 종양억제유전자 비활성화에 대해 무엇을 설명하는가?
• 이러한 유전자 종류는 암의 특징과 어떻게 연관되는가?

Key concepts

• 원종양유전자 활성화
• 기능 획득 대 기능 상실
• 우성 종양유전자, 열성 종양억제유전자
• 투-히트 가설 및 이형접합성 상실
• 게이트키퍼(Gatekeeper) 및 케어테이커(Caretaker) 유전자
• 신호 전달 키나아제(Signal-transduction kinases)를 종양유전자 표적으로

Key theories

투-히트 가설

크누드슨(Knudson)의 망막모세포종 분석은 종양억제유전자의 두 대립유전자 모두를 비활성화하는 데 두 가지 돌연변이 사건이 필요하다고 제안했습니다. 유전된 첫 번째 타격(first hit)은 가족성 사례에서 나타나는 조기 양측성 질환을 설명하며, 이 모델은 열성 종양억제유전자 개념의 기초가 되었습니다.

드라이버 유전자 기능적 수렴

종양유전자 및 종양억제유전자의 암 유발 변형은 암의 핵심 기능적 특징을 가능하게 함으로써 선택적 성장 이점을 부여하는 것으로 해석됩니다. 시퀀싱은 이러한 드라이버를 우발적인 승객 돌연변이와 구별합니다.

Mechanisms

원종양유전자는 점 돌연변이, 유전자 증폭, 염색체 전위 또는 유전자 산물을 증가시키거나 구성적으로 활성화시키는 삽입 사건에 의해 종양유전자로 전환될 수 있습니다. 단일 변형 대립유전자만으로도 증식을 유도하기에, 이러한 변화는 세포 내에서 우성으로 작용합니다. 많은 종양유전자 산물은 증식 신호를 전달하는 단백질 키나아제를 포함하여 성장 신호 전달 경로의 구성 요소입니다. 반대로 종양억제유전자는 일반적으로 세포 주기를 억제하거나 세포 사멸을 촉진하며, 투-히트 모델(two-hit model)에서 공식화된 바와 같이, 그 억제 기능이 상실되려면 일반적으로 돌연변이, 결실 또는 후성유전학적 침묵화에 의해 두 복사본 모두 비활성화되어야 합니다. 종양유전자 활성화와 종양억제유전자 소실이 축적되는 순 효과는 암을 정의하는 기능적 능력을 획득하는 것입니다.

Clinical relevance

종양유전자와 종양억제유전자는 많은 종양의 분자 분류와 종양 병리학에서 분자 표적 치료제 및 예측 바이오마커의 근거를 뒷받침합니다. 이 항목은 참고 및 교육을 위한 기본 생물학을 설명하며, 개별적인 검사나 치료를 지시하지 않습니다.

History

1970년대와 1980년대에 레트로바이러스 종양유전자로부터 세포 원종양유전자를 식별한 것과 1971년 크누드슨(Knudson)의 망막모세포종에 대한 통계 연구는 두 가지 상호 보완적인 유전자 종류를 확립했습니다. 이후의 분자 및 유전체 연구는 이들이 조절하는 경로를 매핑하고, 대규모 시퀀싱을 통해 암 전반에 걸친 드라이버(driver) 및 승객(passenger) 변형의 지형 내에 이들을 위치시켰습니다.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

종양유전자와 원종양유전자의 차이점은 무엇인가요?

원종양유전자는 조절된 성장을 촉진하는 정상적인 세포 유전자입니다. 돌연변이 또는 다른 변형으로 인해 증식을 유도하는 데 비정상적으로 또는 구성적으로 활성화될 때 종양유전자가 됩니다.

종양억제유전자의 두 복사본 모두 소실되어야 하는 이유는 무엇인가요?

종양억제유전자는 일반적으로 암을 억제하므로, 단일 작동 복사본만으로도 그 기능을 유지하기에 충분한 경우가 많습니다. 투-히트 가설은 억제 기능이 상실되기 전에 두 대립유전자 모두 비활성화되어야 한다고 주장합니다.