意義不明のバリアント

意義不明のバリアント（VUS）とは、疾患の原因となるか無害であるかを判断するための利用可能な証拠が不十分なDNA変化を指します。これは標準的な5段階分類の中間層であり、患者のリスクに関する所見ではなく、現在の知識の限界を示すものです。VUSの分類は一般的であり、証拠が蓄積されるにつれて再分類されることがあります。

Definition

意義不明のバリアントとは、病原性または良性として分類するには蓄積された証拠が不十分な配列バリアントであり、さらなるデータが得られるまで標準化された分類フレームワークの中間層に位置付けられます。

Scope

このトピックでは、なぜ不確実なカテゴリーが存在するのか、それが病原性および良性の判断とどのように異なるのか、バリアントが時間とともにどのように再分類されるのか、そしてVUSの所見がカウンセリングや検査報告にもたらす課題について説明します。VUSに対する臨床的行動の規則を提示するのではなく、不確実性の解釈およびコミュニケーションの問題に対処します。

Core questions

• 良性と病原性の間に不確実なカテゴリーが存在するのはなぜですか？
• どのような種類の証拠がバリアントを不確実な層から移動させますか？
• VUSはどのように、いつ再分類されますか？
• VUSの所見はなぜ伝達が難しいのですか？

Key concepts

• 分類の不確実な層
• 不十分または矛盾する証拠
• 時間経過による再分類
• 病原性の確率
• 不確実性の伝達
• VUSの非実行可能性

Mechanisms

バリアントは、加重された証拠が（おそらく）病原性または（おそらく）良性のいずれの閾値にも達しない場合、または証拠が内部的に矛盾している場合に、不確実として分類されます（Richards et al., 2015）。基準のベイジアン再定式化の下では、不確実な層は、離散的な生物学的状態ではなく、病原性の後方確率の中間帯に対応します（Tavtigian et al., 2018）。この分類は現在の証拠を反映しているため、新しい集団頻度情報、機能研究、追加の罹患家族、または研究室間の共有解釈などのデータが蓄積されると、バリアントは良性または病原性の層に移行する可能性があります。コピー数バリアントも同様に、独自の基準の下で不確実な判断の対象となります（Riggs et al., 2020）。

Clinical relevance

VUSは、定義上、臨床的に実行可能であるとは確立されておらず、遺伝子結果を誇張したり軽視したりすることなく評価し伝達するためには、この理解が不可欠です。このトピックでは、不確実な分類が何を意味し、どのように変化しうるかを説明します。これは参照資料であり、特定のバリアントの臨床管理を指示するものではありません。

Epidemiology

不確実な分類は臨床シーケンシングにおいて頻繁に見られ、特に広範な検査や、参照データが少ない遺伝子または集団において顕著です。その頻度は、共有される証拠が蓄積され、バリアントが再分類されるにつれて、特定の遺伝子については時間とともに減少する傾向があります（Richards et al., 2015）。

History

明示的な不確実カテゴリーは、5段階のACMG/AMPスキームの中間として正式に定められ、証拠では解決できないバリアントを報告するための明確な方法を研究室に提供しました（Richards et al., 2015）。その後のベイジアンモデリングにより、この層が固定された状態ではなく中間的な確率を表すこと、そして生物学ではなく閾値が隣接する層からそれを分離していることが明確になりました（Tavtigian et al., 2018）。

Debates

不確実な帯域はどのように区切られるべきか？

不確実なものを「おそらく良性」および「おそらく病原性」から分離する確率閾値をどこに設定するかは、不確実と判断されるバリアントの数に影響を与え、より一貫性のある境界を主張するために定量的モデリングが使用されてきました。

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

意義不明のバリアントは、その人が病気であることを意味しますか？

いいえ。それは、そのバリアントが有害であるか無害であるかを判断するための証拠が現在不十分であることを意味します。これは知識の限界に関する記述であり、確立されたリスクの所見ではありません。

VUSは後で分類が変更されることがありますか？

はい。集団データ、機能研究、共有された研究室の解釈などの新しい証拠が蓄積されるにつれて、バリアントは良性または病原性へと再分類されることがあります。