酸化的ストレスシグナル伝達

酸化的ストレスシグナル伝達とは、細胞が活性酸素種（ROS）を感知し、それに応答する仕組みを指します。低レベルで制御されたROSは、特定のタンパク質システインを可逆的に酸化することでシグナル伝達メッセンジャーとして機能します。ROSの産生が抗酸化防御を上回ると、結果として生じる酸化的ストレスは脂質、タンパク質、DNAに損傷を与え、保護的な転写プログラム、最も顕著にはKEAP1-Nrf2抗酸化応答を活性化します。

Definition

酸化的ストレスシグナル伝達とは、活性酸素種がセンサーシステインを可逆的に酸化してシグナルを伝達するレドックスベースのシグナル伝達であり、抗酸化物質に対する酸化剤の不均衡が保護プログラム（主にKEAP1-Nrf2経路）を活性化してレドックス恒常性を回復させるか、あるいは圧倒された場合には高分子損傷に寄与するものです。

Scope

本項目では、ROSのシグナル伝達分子と損傷因子の二重の役割、レドックスシグナル伝達の根底にあるレドックス感受性システイン化学、および酸化的ストレスから防御するKEAP1-Nrf2抗酸化応答について扱います。これは細胞ストレス応答シグナル伝達におけるメカニズムに関する参照情報であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 活性酸素種は、無差別な損傷だけでなく、どのようにして特定のシグナルとして機能するのでしょうか？
• 生理的なレドックスシグナル伝達と病理的な酸化的ストレスを区別するものは何ですか？
• KEAP1-Nrf2システムは、どのようにして酸化剤を感知し、抗酸化転写応答を誘導するのでしょうか？

Key concepts

• 活性酸素種 (ROS)
• レドックス恒常性および抗酸化防御
• 可逆的システイン酸化
• KEAP1-Nrf2-ARE経路
• シグナル伝達分子としての過酸化水素
• ミトコンドリアROS
• 高分子の酸化的損傷

Key theories

可逆的システイン酸化を介したレドックスシグナル伝達

過酸化水素および関連する酸化剤が、標的タンパク質の反応性システイン残基を可逆的に酸化し、その活性を変化させることによって特定のシグナルを伝達するという見解。これにより、ROSは制御された生理学的範囲内でセカンドメッセンジャーとして機能します。

KEAP1-Nrf2抗酸化応答

KEAP1上のセンサーシステインの酸化剤または求電子剤による修飾が、転写因子Nrf2の分解を解除し、Nrf2が細胞保護的な抗酸化および解毒遺伝子を活性化することを可能にするモデル。

Mechanisms

主にミトコンドリア呼吸とNADPHオキシダーゼによって生成される活性酸素種は、標的タンパク質の低pKaシステインチオールと反応し、可逆的にスルフェン酸やジスルフィドを形成してタンパク質活性を変化させることがあります。これがレドックスシグナル伝達の化学的基盤です。主要な保護センサーはKEAP1であり、これは通常、転写因子Nrf2を分解の標的とするE3ユビキチンリガーゼのアダプターです。KEAP1センサーシステインの酸化剤または求電子剤による修飾は、この分解を阻害するため、Nrf2が蓄積し、核内に入り、抗酸化酵素や解毒タンパク質をコードする抗酸化応答エレメント遺伝子を活性化します。ROSがこれらのシステムの緩衝能力を超えると、脂質、タンパク質、DNAに酸化的損傷が蓄積します。

Clinical relevance

酸化的ストレスは、加齢、神経変性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、がんに関与しているとされており、これらの疾患ではミトコンドリア機能不全や慢性炎症がROSを増加させ、抗酸化応答が活性化されます。本項目は、その生物学的メカニズムを明確にするためにシグナル伝達メカニズムを説明するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではなく、抗酸化サプリメントの摂取を推奨するものでもありません。

History

酸化剤と抗酸化物質の不均衡としての酸化的ストレスの概念は、1980年代に提唱されました。その後の研究により、活性酸素種は損傷性の副産物であるだけでなく、可逆的なシステイン酸化を介して作用する生理学的シグナル伝達分子でもあることが認識され、KEAP1-Nrf2システムの発見は、酸化的および求電子性ストレスに対する中心的な誘導性防御機構を提供しました。

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

活性酸素種は常に有害ですか？

いいえ。低レベルで制御された過酸化水素などのROSは、特定のタンパク質システインを可逆的に酸化することでシグナル伝達分子として機能します。害は主にROSの産生が抗酸化防御を圧倒するときに生じます。

細胞はどのようにして酸化的ストレスから防御しますか？

主要な誘導性防御機構はKEAP1-Nrf2経路です。酸化剤がKEAP1を修飾することで、転写因子Nrf2が放出され、抗酸化酵素や解毒酵素をコードする遺伝子のスイッチがオンになります。