Toll様受容体とパターン認識

Toll様受容体（TLR）は、微生物や組織損傷に共通する分子シグネチャを検出し、自然免疫応答を誘発するパターン認識受容体ファミリーです。これらは、適応免疫の再構成された受容体とは異なり、生殖細胞系列にコードされた受容体を介して自然免疫系が広範な病原体をどのように識別するかの原型となっています。

Definition

Toll様受容体は、保存された微生物または損傷関連分子パターンに結合し、自然免疫応答および炎症応答を活性化する細胞内シグナル伝達を開始する膜貫通型パターン認識受容体です。

Scope

本項目では、パターン認識の概念、TLRが感知するリガンド（病原体関連分子パターンおよび損傷関連分子パターン）、異なるTLRの細胞表面およびエンドソーム局在、そして炎症性遺伝子発現に至るアダプター依存性シグナル伝達について扱います。これは生化学的および免疫学的な参照トピックであり、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• Toll様受容体はどのような分子パターンを認識しますか？
• 自然免疫系は限られた数の受容体でどのように広範な認識を達成しますか？
• 受容体の局在はTLRが感知できるリガンドをどのように形成しますか？
• TLRの結合はどのように炎症性遺伝子発現につながりますか？

Key concepts

• パターン認識受容体
• 病原体関連分子パターン
• 損傷関連分子パターン
• 生殖細胞系列にコードされた認識
• 細胞表面TLRとエンドソームTLR
• アダプタータンパク質（MyD88、TRIF）
• NF-κB駆動型炎症性遺伝子発現
• 自然免疫から適応免疫への橋渡し

Key theories

パターン認識（ジェーンウェイ）仮説

自然免疫は、限られたレパートリーの生殖細胞系列にコードされた受容体を用いて、微生物のクラス間で共有される保存された分子パターンを検出し、広範な病原体のカテゴリーを識別し、事前の曝露なしに防御の活性化をシグナル伝達することを可能にします。

Mechanisms

Toll様受容体は、保存された分子パターンに結合するロイシンリッチリピート細胞外ドメインと、シグナル伝達を核形成する細胞質TIRドメインを持っています。細胞表面TLRは通常、微生物の膜および細胞壁成分を感知し、エンドソームTLRは微生物の核酸を感知します。この局在配置は、微生物由来分子と自己分子の識別を助けます。リガンド結合は受容体二量体化を促進し、主にMyD88とTRIFといったTIRドメインアダプターの動員を促します。これらはNF-κBやインターフェロン制御因子などの転写因子を活性化するキナーゼ複合体を形成します。その結果、炎症性サイトカインやI型インターフェロンが転写され、自然防御が動員され、その後の適応応答の形成を助けます。

Clinical relevance

TLRによるパターン認識は宿主防御と炎症の中心であり、TLRシグナル伝達の調節不全は敗血症、慢性炎症、自己免疫疾患に関与しています。本項目は基礎生物学を記述するものであり、診断や治療に関する推奨を提供するものではありません。

History

チャールズ・ジェーンウェイは、自然免疫が生殖細胞系列にコードされた受容体が保存された微生物パターンを認識することに依存していると提唱し、1997年に免疫シグナル伝達を活性化するヒトTollホモログが同定されたことで分子的な裏付けが得られました。その後、ハエとマウスを用いた遺伝学的研究により、Tollファミリー受容体が感染のセンサーであることが確立され、10年間の生化学的研究によりTLRのリガンド、アダプター、および下流の転写プログラムが解明されました。

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

少数の受容体でどのように多くの病原体を認識できるのですか？

Toll様受容体は、個々の種ではなく、微生物の全クラスにわたって共有される保存された分子パターンを感知するため、限られた数の生殖細胞系列にコードされた受容体で広範な脅威を検出できます。

なぜ一部のToll様受容体はエンドソーム内に位置しているのですか？

エンドソームTLRは微生物の核酸を感知します。これらの受容体を細胞内コンパートメントに限定することで、内在化された微生物から供給される物質の認識を制限し、自己分子に対する不適切な応答を減少させるのに役立ちます。