炎症性メディエーターとサイトカインシグナル伝達

炎症は、感染や組織損傷に対する協調的な宿主応答であり、主にサイトカインやその他の可溶性メディエーターによって調整されます。これらのシグナル伝達分子は、局所的および全身的に作用し、白血球を動員し、血管緊張と透過性を変化させ、自然免疫応答と適応免疫応答の両方の規模と特性を指示します。

Definition

サイトカインは、細胞間メッセンジャーとして機能する小さな分泌タンパク質であり、特定の受容体に結合して免疫細胞やその他の細胞の増殖、分化、動員、活性化を調節します。炎症は、感染や損傷に反応してこれらのサイトカインが調整する統合された組織応答です。

Scope

このトピックでは、炎症の主要な特徴、主要な炎症誘発性サイトカインファミリーとそのシグナル伝達、IL-1ファミリー活性化のプラットフォームとしてのインフラマソーム、および炎症を解消する対抗調節メディエーターについて扱います。これは、自然免疫におけるメカニズム的トピックとして炎症を扱い、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 微生物および損傷シグナルによって炎症プログラムはどのように引き起こされますか？
• どのサイトカインファミリーが炎症を駆動し、増幅し、解消しますか？
• インフラマソームはどのように感知を成熟したIL-1ファミリーサイトカイン放出に変換しますか？
• 付随的な組織損傷を制限するために炎症はどのように解消されますか？

Key concepts

• 炎症の主要徴候
• 炎症誘発性サイトカイン（TNF、IL-1、IL-6）
• I型およびII型インターフェロン
• ケモカインと白血球動員
• インフラマソームとIL-1成熟
• 急性期反応
• 抗炎症性およびプロレゾリューションメディエーター（IL-10）
• 無菌性炎症と感染性炎症

Mechanisms

微生物または損傷シグナルによるパターン認識受容体の結合は、NF-κBなどの転写因子を活性化し、TNF、IL-1、IL-6などの炎症誘発性サイトカインと、白血球を動員するケモカインを誘導します。サイトカインは、多くのインターフェロンやインターロイキンに対するJAK-STAT経路を含む受容体結合シグナル伝達カスケードを介して作用し、標的細胞を再プログラムします。細胞質多タンパク質複合体であるインフラマソームは、カスパーゼ-1を活性化してプロIL-1βおよびプロIL-18を切断し、それらを活性型に変換することで、感知と分泌の間の第2のチェックポイントを提供します。この応答は、サイトカイン産生を抑制し、恒常性への復帰を促進するIL-10などの抗炎症性およびプロレゾリューションメディエーターによって対抗され、組織損傷に対する宿主防御のバランスをとります。

Clinical relevance

サイトカイン生物学は、発熱と急性期反応、敗血症とサイトカイン放出状態の病態生理、慢性炎症性および自己炎症性疾患、ならびにサイトカイン標的生物学的療法の根拠の基礎となります。この項目は、参照のためのメカニズムを記述するものであり、個別の診断または治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

記述は、定量的な臨床的証拠や診療ガイドラインではなく、炎症とサイトカインシグナル伝達に関する確立されたレビューを反映しています。

History

炎症の主要な徴候は古代に記述されましたが、その分子基盤は、インターフェロン、腫瘍壊死因子、インターロイキンなどのサイトカインの同定により20世紀に明らかになりました。2000年代のインフラマソームの発見は、危険感知がIL-1ファミリーサイトカインの成熟にどのように結びついているかを明確にし、炎症をより広範な自然感知機構と統合しました。

Key figures

• Charles Janeway
• Jurg Tschopp
• Shizuo Akira
• Bharat Aggarwal

Seminal works

• takeuchi-2010
• schroder-2010
• chen-2010

Frequently asked questions

サイトカインとケモカインの違いは何ですか？

ケモカインは、構造的に定義されたサイトカインのサブセットであり、その主な機能は、濃度勾配に沿って白血球の遊走を誘導することです。より広範なサイトカインのカテゴリーには、走化性ではなく細胞の増殖、分化、活性化を調節するメディエーターも含まれます。

インフラマソームは何をしますか？

インフラマソームは、特定の微生物または危険シグナルを感知すると、カスパーゼ-1を活性化して前駆体IL-1βおよびIL-18を活性分泌型に変換する細胞質タンパク質複合体であり、強力な炎症シグナル伝達の制御された引き金を提供します。