パターン認識受容体と微生物センシング

パターン認識受容体（PRR）は、自然免疫系が感染や組織損傷を感知するための生殖系列にコードされたセンサーです。これらは、ほぼ無限の多様性を持つ特定の抗原を認識するのではなく、広範な種類の微生物に共通する保存された分子構造（病原体関連分子パターン）や、ストレスを受けた宿主細胞や死滅しつつある宿主細胞から放出されるシグナル（損傷関連分子パターン）の限られたレパートリーに結合します。

Definition

パターン認識受容体とは、保存された病原体関連分子パターンまたは損傷関連分子パターンを認識し、炎症反応および抗菌反応を促進するシグナル伝達を開始する、生殖系列にコードされた宿主受容体です。

Scope

このトピックでは、主要なPRRファミリーと、それらがリガンドを感知する場所（細胞表面およびエンドソームのToll様受容体、細胞質内のNOD様受容体およびRIG-I様受容体、C型レクチン受容体、DNAセンサー）について扱います。また、リガンド結合がどのように炎症およびI型インターフェロンの転写プログラムに伝達されるか、そしてこのセンシングがどのように自然免疫による検出を適応免疫の活性化に結びつけるかについても論じます。これは参考資料であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 微生物の非自己または細胞損傷を示す保存された分子パターンはどれか？
• PRRは、異なる区画をサンプリングするために、細胞膜、エンドソーム、細胞質にどのように分布しているか？
• 受容体結合は、どのように炎症およびインターフェロン遺伝子プログラムに変換されるか？
• PRRシグナル伝達は、抗原提示細胞が適応免疫を活性化することをどのように許可するか？

Key concepts

• 病原体関連分子パターン（PAMPs）
• 損傷関連分子パターン（DAMPs）
• Toll様受容体（TLRs）
• NOD様受容体（NLRs）
• RIG-I様受容体（RLRs）
• C型レクチン受容体（CLRs）
• 細胞質核酸センサー
• MyD88およびTRIFシグナル伝達アダプター

Key theories

Janewayのパターン認識仮説

自然免疫は、限られた数の生殖系列にコードされた受容体を介して保存された分子パターンを認識し、即時の防御と、適応免疫系が真の微生物の脅威に対応することを可能にする共刺激的文脈の両方を提供する。

Mechanisms

PRRは、異なる区画を監視するように配置されています。表面Toll様受容体（TLR）は微生物の脂質やタンパク質を検出し、エンドソームTLRは微生物の核酸を感知し、NOD様受容体、RIG-I様受容体、DNAセンサーなどの細胞質センサーは細胞内侵入を検出します。リガンド結合はアダプタータンパク質（例えばTLRの場合はMyD88やTRIF）を動員し、NF-κBやインターフェロン制御因子を活性化するキナーゼカスケードを活性化します。結果として生じる転写プログラムは、炎症性サイトカインとI型インターフェロンを産生し、樹状細胞上の共刺激分子を上方制御することで、微生物センシングを炎症と適応免疫のプライミングに結びつけます。

Clinical relevance

PRRの生物学は、ワクチンアジュバントの根拠、敗血症や無菌性炎症の病態生理、およびセンサー経路に欠陥がある場合の感染に対する遺伝的感受性の根底にあります。この項目は、これらのメカニズムを参考のために説明するものであり、診断や治療の推奨を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

内容は、臨床診療ガイドラインではなく、パターン認識およびToll様受容体シグナル伝達に関する確立された、多数引用されているレビューを反映しています。

History

Janewayが1989年に提唱した「免疫系は保存された微生物パターンを読み取る」という仮説は、ショウジョウバエの宿主防御におけるTollの発見と哺乳類のToll様受容体の発見によって分子的な形を与えられました。この業績は、2011年のノーベル生理学・医学賞としてHoffmannとBeutlerに授与されました。その後、細胞質センサーの追加ファミリーとそのシグナル伝達アダプターが次々と特定されました。

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Jules Hoffmann
• Bruce Beutler

Seminal works

• medzhitov-1997
• akira-2006
• kawai-2010

Frequently asked questions

PAMPとDAMPの違いは何ですか？

PAMPは微生物に特徴的な保存された分子構造（細菌のリポ多糖や微生物の核酸など）であるのに対し、DAMPはストレスを受けた、損傷した、または死滅しつつある宿主細胞から放出される内因性分子です。どちらもパターン認識受容体によって感知され、感染や損傷をシグナル伝達します。

なぜ一部のパターン認識受容体は細胞内に位置しているのですか？

細胞質およびエンドソームのセンサーは、自然免疫系が細胞内病原体や細胞表面に露出しない微生物核酸を検出することを可能にし、宿主が認識できる脅威の範囲を広げます。