細胞表面受容体とリガンド結合

細胞表面受容体は、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、神経伝達物質、分子パターンなどの細胞外シグナルを検出し、リガンド結合を細胞内生化学的応答に変換する膜貫通タンパク質です。この分野では、主要な受容体クラスが細胞膜上およびその周辺にどのように配置され、シグナル伝達を開始する結合イベントがどのように行われるかを概説します。

Definition

細胞表面受容体は、特定の細胞外リガンドに結合し、コンフォメーション変化またはオリゴマー化を介して、その結合イベントを細胞の挙動を変化させる細胞内シグナルに変換する膜内在性タンパク質です。

Scope

この分野では、細胞が環境から化学情報をどのように受け取るかを調査します。細胞表面受容体の主要なファミリー（特に増殖因子受容体と受容体型チロシンキナーゼ）、受容体活性化を引き起こすリガンド結合ステップ、Toll様受容体などの自然免疫パターン認識受容体、そして対照的に、リガンドが膜を通過する細胞質および核ホルモン受容体について扱います。これは受容体生化学の参照教育的概観であり、臨床管理のガイドではありません。

Sub-topics

• Growth Factor Receptors
• Ligand Binding and Receptor Activation
• Nuclear Hormone Receptors
• Receptor Tyrosine Kinases
• Toll-Like Receptors and Pattern Recognition

Core questions

• 受容体はどのようにしてリガンドに対する特異性と親和性を達成するのでしょうか？
• どのような構造的イベントが細胞外結合を細胞内シグナルに変換するのでしょうか？
• 主要な受容体ファミリーはどのように組織され、どのような下流経路に関与するのでしょうか？
• シグナル伝達はどのように終結し、脱感作され、構成的に活性化されるのを防ぐのでしょうか？

Key concepts

• リガンド親和性と特異性
• 受容体のコンフォメーション変化とオリゴマー化
• シグナル伝達とセカンドメッセンジャー
• 受容体の脱感作とダウンレギュレーション
• 受容体型チロシンキナーゼ
• Gタンパク質共役型受容体
• パターン認識受容体
• 核内受容体と細胞質受容体

Key theories

リガンド誘発性受容体二量体化

多くの単一膜貫通型受容体、特に受容体型チロシンキナーゼでは、リガンド結合が受容体の二量体化または事前に形成された二量体の再編成を促進し、細胞内キナーゼドメインを近接させることで、それらがトランスリン酸化してシグナル伝達を開始できるようにします。

Mechanisms

細胞外リガンドは、特徴的な親和性と特異性をもって受容体細胞外ドメインに結合します。結合はコンフォメーション変化を誘発するか、受容体の二量体化/クラスター化を促進し、これが膜を介して細胞内領域に伝達されます。受容体型チロシンキナーゼのような一本鎖酵素共役型受容体は、細胞質触媒ドメインを活性化し、アダプタータンパク質やエフェクタータンパク質をリクルートすることで応答します。一方、七回膜貫通型Gタンパク質共役型受容体は、ヘテロ三量体Gタンパク質上のヌクレオチド交換を触媒します。結果として生じるカスケードは、キナーゼやセカンドメッセンジャーを介してシグナルを増幅し、転写因子や他のエフェクターに収束します。一方、フィードバック機構は受容体を脱感作し、内在化させて応答を終結させます。対照的に、親油性リガンドは膜を通過し、リガンド制御型転写因子として直接作用する細胞質または核受容体と結合することができます。

Clinical relevance

細胞表面受容体とそのリガンドは、生理機能の多くを支えており、がん、代謝性疾患、炎症性疾患において頻繁に調節不全のポイントとなります。多くの薬物クラスは、受容体をアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することで機能します。この項目は、概念レベルでの受容体生物学を記述するものであり、診断または治療の決定の根拠となるものではありません。

History

受容体の概念は19世紀後半から20世紀初頭の薬理学に由来しますが、分子レベルでの特性評価は1980年代以降の受容体遺伝子のクローニングとシーケンシングによって進展しました。増殖因子受容体が内在性のチロシンキナーゼ活性を持つことの発見、Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達の解明、核内受容体スーパーファミリーの定義、そしてパターンセンサーとしてのToll様受容体の同定は、細胞が環境をどのように認識するかの現代的な全体像を確立しました。

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ronald Evans
• Shizuo Akira

Seminal works

• lemmon-2010
• mangelsdorf-1995
• oldham-2008
• takeuchi-2010

Frequently asked questions

細胞表面受容体と核内受容体は何が異なりますか？

細胞表面受容体は、細胞外でリガンドに結合し、膜を介してシグナルを伝達する膜タンパク質であるのに対し、核内（および細胞質）受容体は、膜を通過した親油性リガンドに結合し、通常は転写因子として直接作用します。

リガンド結合が受容体の二量体化を伴うことが多いのはなぜですか？

2つの受容体分子が近接することで、それらの細胞内シグナル伝達領域が隣り合います。受容体型チロシンキナーゼの場合、これによりキナーゼを活性化し、下流のエフェクターのドッキングサイトを生成するトランスリン酸化が可能になります。