ナンセンス変異とフレームシフト変異

ナンセンス変異とフレームシフト変異は、いずれもタンパク質を短縮する傾向があります。ナンセンス変異は、アミノ酸をコードするコドンを早期終止コドンに変換するのに対し、フレームシフト変異は、3の倍数ではない数の塩基の挿入または欠失によって引き起こされ、読み枠をずらすため、下流のコドンが誤読され、通常は早期終止コドンに到達します。どちらも遺伝性疾患における機能喪失の一般的なメカニズムです。

Definition

ナンセンス変異とは、センスコドンを終止コドンに変換し、翻訳を早期に終止させる変化であり、フレームシフト変異とは、3の倍数ではない数のヌクレオチドの挿入または欠失であり、下流の読み枠をずらし、通常は早期終止コドンを生じさせます。

Scope

このトピックでは、早期終止コドンを導入するナンセンス置換と、翻訳読み枠をずらす小さな挿入または欠失という、2つのタンパク質短縮メカニズムについて扱います。これらが共有する下流の結果、すなわち早期終止（しばしばナンセンス媒介mRNA分解が続く）と、タンパク質短縮バリアントがどのように解釈されるかについて論じます。これは参照項目であり、臨床的ガイダンスではありません。読み枠を維持する単一塩基置換は点変異の項目で扱われます。

Key concepts

• 早期終止コドン
• 読み枠
• 挿入/欠失（インデル）
• ナンセンス媒介mRNA分解（NMD）
• 機能喪失
• タンパク質短縮バリアント
• ハプロ不全

Mechanisms

ナンセンス変異は、塩基置換によって直接的に早期終止コドンを作り出します。フレームシフト変異は、長さが3の倍数ではない挿入または欠失が、ヌクレオチドのコドンへのグループ化を変化させることによって生じます。これにより、下流のすべてが異なる読み枠で読まれ、通常はすぐに終止コドンに遭遇します。どちらの場合も、結果としてしばしば短縮された、または機能しないタンパク質が生じます。早期終止コドンを持つ多くの転写産物は、ナンセンス媒介mRNA分解（NMD）という監視経路によって認識され、分解されます。NMDは、潜在的に有害な短縮タンパク質の産生を減少させる役割を担っています（Kervestin & Jacobson, 2012）。NMDが作用するかどうかは、早期終止コドンの位置が、最後のエクソン-エクソン結合部などの特徴に対してどこにあるかによって決まり、これはタンパク質短縮バリアントが機能喪失を引き起こすのか、残存する改変産物を生じるのかに影響を与えます。

Clinical relevance

ナンセンス変異およびフレームシフト変異は、機能喪失型であると分類されることが多く、機能喪失が確立された疾患メカニズムである遺伝子においては、解釈フレームワークにおいて病原性に対する強い重み付けがなされます。これらの影響は、NMDおよび遺伝子内の変化の位置によって調節される可能性があります。このトピックでは、このようなバリアントがどのように認識され、命名され、評価されるかを説明しており、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

ACMG/AMPフレームワーク（Richards et al., 2015）は、予測されるヌルバリアント（ナンセンス変異およびフレームシフト変異を含む）を、機能喪失が既知のメカニズムである遺伝子において、病原性に対する強い証拠として扱いますが、バリアントの位置とNMDに関する注意点があります。HGVS命名法（den Dunnen et al., 2016）は、これらの変化がどのように記述されるかを標準化しています。

Debates

すべてのタンパク質短縮バリアントはヌルアレルとして振る舞うのか？

遺伝子の3'末端近く、最終エクソン内、またはナンセンス媒介分解を免れる転写産物におけるタンパク質短縮バリアントは、完全な機能喪失ではなく、部分的に機能する、または安定した短縮タンパク質を生じる可能性があるため、早期終止コドンの位置は解釈において重要です。

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

なぜフレームシフトは通常、早期終止コドンを作り出すのですか？

読み枠がずれると、下流のすべてのヌクレオチドがコドンにグループ化される方法が変化し、本質的にランダムな新しい配列が生成されます。この配列では、3つの終止コドンのいずれかが通常、短い距離内で遭遇します。

ナンセンス媒介分解とは何ですか？

これは、早期終止コドンを持つメッセンジャーRNAを検出し、分解する細胞の監視経路です。これにより、短縮タンパク質の産生が減少し、ナンセンス変異やフレームシフト変異の結果に影響を与えます。