機能喪失型変異

機能喪失型変異は、遺伝子産物の活性を低下させるか、または完全に消失させる変異である。これは単一遺伝子疾患の最も一般的なメカニズムであり、通常は劣性として作用する。なぜなら、1つの正常な対立遺伝子で機能を維持するのに十分な場合が多いからである。しかし、正常な量の半分では不十分な場合、優性として作用することもある。

Definition

機能喪失型変異は、遺伝子産物の正常な活性を低下させるか、または排除する変異であり、部分的な減少（低形成）から完全なヌル（無形成）まで多岐にわたる。ほとんどの場合、両方の対立遺伝子が影響を受けると疾患を引き起こす。

Scope

この項目では、分子レベルでの機能喪失の意味、部分的（低形成性）から完全な（無形成性/ヌル）喪失までのスペクトル、なぜそのような変異が典型的には劣性であるのか、そしてそれらの一部を優性にするハプロ不全の特殊なケースについて説明する。これは単一遺伝子疾患における概念的なトピックであり、臨床的なガイダンスではない。

Core questions

• 変異が機能喪失を引き起こすとはどういう意味か？
• なぜほとんどの機能喪失型変異は劣性なのか？
• いつ1つの対立遺伝子の喪失が疾患を引き起こすのか（ハプロ不全）？
• 部分的な喪失（低形成）は完全なヌルとどう異なるのか？

Key concepts

• 無形成（ヌル対立遺伝子）対低形成（部分的な喪失）
• 劣性遺伝と1つの十分な対立遺伝子
• ハプロ不全
• 切断型変異のナンセンス媒介分解
• 複合ヘテロ接合性

Key theories

機能喪失型対立遺伝子の劣性とハプロ不全

ウィルキーによる優性の説明では、機能喪失型対立遺伝子は通常、1つの機能的対立遺伝子で十分であるため劣性であるが、単一の機能的対立遺伝子からの遺伝子用量減少が機能的需要を満たせない場合、ハプロ不全を介して優性になるとしている。

Mechanisms

機能喪失は、タンパク質を短縮する変異、スプライシングを阻害する変異、発現を消失させる変異、または折り畳みや触媒作用を損なう変異から生じうる。ミュラーの用語では、完全なヌルは無形成（amorph）であり、部分的な減少は低形成（hypomorph）である。このような対立遺伝子は、単一の機能的対立遺伝子が十分な産物を供給できるため、典型的には劣性である。したがって、疾患は、一方の変異に対してホモ接合であるか、または2つの変異に対して複合ヘテロ接合であるかのいずれかで、両方の対立遺伝子が影響を受けることを必要とする。1つの機能的対立遺伝子によって作られる量が不十分な場合、その遺伝子はハプロ不全であり、単一の機能喪失型対立遺伝子が優性表現型を引き起こす。これは、ウィルキーが優性の根拠として論じていることである。嚢胞性線維症は劣性機能喪失性疾患の一例であり、CFTR遺伝子はリオルダンらが同定した。

Clinical relevance

変異を機能喪失型として分類することは、遺伝子キュレーションや研究において、その可能性のある結果と遺伝パターンを解釈する上で中心的である。この概念は、なぜ2人の保因者が罹患した子供を持つことができるのか、そしてなぜ一部の遺伝子が単一の損傷した対立遺伝子で疾患を引き起こすのかを説明する。これは記述的な背景であり、個別の診断や治療の根拠ではない。

History

ヘルマン・ミュラーの1932年の変異分類では、無形成（完全な喪失）と低形成（部分的な喪失）が命名され、機能喪失に古典的な語彙を与えた。分子クローニングの時代には、1989年に嚢胞性線維症などの既知の疾患における機能喪失メカニズムが確認され、ウィルキーの1994年の統合により、機能喪失が劣性である場合と、ハプロ不全がそれを優性にする場合が明確にされた。

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

なぜ機能喪失型変異は通常劣性なのですか？

多くの遺伝子にとって、単一の機能する対立遺伝子で細胞が機能し続けるのに十分な産物を作るため、両方の対立遺伝子が損傷した場合にのみ疾患が現れます。

ハプロ不全とは何ですか？

これは、1つの機能する対立遺伝子では十分な産物を作ることができず、そのためもう一方の対立遺伝子の機能を失うだけで優性表現型を引き起こす状況を指します。