NF-κBシグナル伝達経路

NF-κBは、炎症、免疫、およびストレス応答の中心に位置する転写因子ファミリーです。静止細胞では、阻害因子（IκB）タンパク質によって細胞質内で不活性に保たれています。IκB分解を引き起こすシグナルは、NF-κBを放出し、核に侵入させて、炎症、細胞生存、および免疫防御に関わる遺伝子を活性化させます。

Definition

NF-κBシグナル伝達は、刺激がIκBキナーゼ複合体を活性化し、IκB阻害因子のリン酸化とプロテアソーム分解を引き起こす経路です。解放されたNF-κB二量体は核に移行し、κB DNA要素に結合して、炎症性遺伝子および生存関連遺伝子の転写を制御します。

Scope

この項目では、NF-κBの典型的（canonical）および非典型的（non-canonical）な活性化経路、それらを制御する阻害因子分解メカニズム、それらが誘導する遺伝子プログラム、および経路と慢性炎症および癌との関連について扱います。これはメカニズムに関する参考資料であり、臨床的助言ではありません。

Core questions

• NF-κBはシグナルが到達するまでどのように不活性に保たれているのですか？
• 典型的活性化経路と非典型的活性化経路を区別するものは何ですか？
• 一つの経路がどのようにして多様な、刺激特異的な遺伝子プログラムを生成するのですか？
• 慢性的なNF-κB活性化が炎症と癌を結びつけるのはなぜですか？

Key concepts

• 阻害因子（IκB）による隔離
• IκBキナーゼ（IKK）複合体
• 制御されたプロテアソーム分解
• 典型的経路と非典型的経路
• κB応答要素
• 炎症性および生存促進遺伝子の誘導
• IκBα再合成による負のフィードバック

Mechanisms

非刺激細胞では、NF-κB二量体は、その核局在シグナルをマスクするIκBタンパク質に結合しています。炎症性サイトカインや微生物産物を含む広範な刺激が、IκBキナーゼ（IKK）複合体を活性化し、これがIκBをリン酸化してユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とします。解放されたNF-κBは核に移動し、κB要素に結合して標的遺伝子を誘導します（Hayden & Ghosh, 2008）。典型的経路はIKK-βと迅速なIκB分解に依存しますが、非典型的経路は前駆体タンパク質を処理して異なる二量体を放出します（Oeckinghaus & Ghosh, 2009）。この応答は自己制限的であり、その一因としてNF-κBが自身の阻害因子の再合成を誘導することが挙げられます。

Clinical relevance

NF-κBは炎症性遺伝子および抗アポトーシス遺伝子の発現を促進するため、その持続的な活性は慢性炎症、および炎症と腫瘍発生との関連に関与しているとされています（Coussens & Werb, 2002）。この項目は、これらの関連を背景知識として提示するものであり、診断や治療の指針ではありません。

Evidence & guidelines

この経路は、権威あるレビューにまとめられた広範な生化学的、遺伝学的、および構造的研究によって定義されています。これは臨床ガイドラインの対象というよりも、参照科学の領域です。引用されたレビューは、そのメカニズムと疾患との関連に関するコンセンサスビューを表しています。

History

NF-κBは1980年代半ばに、B細胞における免疫グロブリンκ軽鎖エンハンサーに結合する核因子として初めて同定され、その後、多くの細胞型に存在する誘導性調節因子として認識されました。その後の研究により、IκB阻害因子とIKK複合体が定義され、現在この経路の理解を整理する阻害因子分解パラダイムが確立されました。

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

NF-κBはシグナル後、どのようにして迅速に活性化されるのですか？

新たに合成される必要はありません。すでに細胞質内に阻害因子に結合した状態で存在しているため、その阻害因子が分解されると、既存のNF-κBが数分以内に作用するために放出されます。

NF-κBはどのような種類の遺伝子を活性化しますか？

主に炎症、免疫防御、および細胞生存に関わる遺伝子を活性化します。そのため、宿主防御の中心であり、慢性的に活性化されると炎症性疾患に関与します。