トランスフォーミング増殖因子ベータシグナル伝達

トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）経路は、細胞外リガンドをSMADタンパク質を介した核内転写応答へと変換します。リガンド結合は、受容体セリン/スレオニンキナーゼのペアを活性化し、これが受容体制御型SMADをリン酸化します。これらのSMADは共通SMADと結合し、核内に入り、増殖停止、分化、細胞外マトリックス産生を制御する遺伝子を調節します。

Definition

TGF-βシグナル伝達は、TGF-βファミリーリガンドがI型およびII型受容体セリン/スレオニンキナーゼを集合させる経路です。活性化されたI型受容体は受容体制御型SMADをリン酸化し、これが共通メディエーターであるSMAD4と複合体を形成し、核内へ移行して、他の因子と協力して標的遺伝子の転写を調節します。

Scope

本項目では、TGF-βリガンド-受容体モジュール、SMAD活性化と核内輸送サイクル、経路が制御する文脈依存的な遺伝子プログラム、および疾患におけるその二重の役割について扱います。これはメカニズムに関する参照資料であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• セリン/スレオニンキナーゼ受容体はどのようにしてシグナルを核に伝達するのですか？
• SMADタンパク質はシグナル伝達においてどのような役割を果たすのですか？
• 同じ経路が異なる文脈でどのようにして相反する結果を生み出すのですか？
• TGF-βはなぜ腫瘍抑制因子と腫瘍促進因子の両方として作用できるのですか？

Key concepts

• TGF-βスーパーファミリーリガンド
• I型およびII型受容体セリン/スレオニンキナーゼ
• 受容体制御型SMAD（R-SMAD）
• 共通メディエーターSMAD4
• SMADの核内移行と補因子
• 文脈依存的な転写出力
• 増殖抑制と細胞外マトリックス調節

Mechanisms

TGF-βリガンドは、II型およびI型受容体セリン/スレオニンキナーゼを結合させます。構成的に活性なII型受容体はI型受容体をリン酸化して活性化し、I型受容体は受容体制御型SMADをリン酸化します。これらのR-SMADは共通メディエーターであるSMAD4と結合し、核内に蓄積し、他の転写因子や補因子とともにDNAに結合して標的遺伝子を調節します（Shi & Massague, 2003）。実際の遺伝子プログラムは、特定の細胞に存在するパートナー因子やクロマチン状態によって大きく文脈依存的に形成されるため、TGF-βはある状況では増殖停止を引き起こし、別の状況では全く異なる応答を生み出すことがあります（Massague, 2012）。この経路は、負のフィードバックを提供する抑制性SMADを含む複数のレベルで調節されています。

Clinical relevance

TGF-βシグナル伝達は、がんにおいて二重の役割を持つことがよく知られています。初期の腫瘍増殖を抑制する一方で、後期には浸潤と免疫回避を促進し、組織線維化の主要な要因でもあります（Massague, 2012）。本項目は、これらの関連性を参照背景として提示するものであり、診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

この経路は、主要な総説で統合された生化学的、構造的、遺伝学的研究によって確立されており、臨床ガイドラインの対象というよりも参照科学です。引用された総説は、コンセンサスとなっているメカニズムとその疾患との関連性を示しています。

History

TGF-βは、培養中の特定の細胞を形質転換できる因子として早期に同定されたことにちなんで命名されましたが、その受容体は後にセリン/スレオニンキナーゼであることが判明しました。これはシグナル伝達受容体としては珍しいクラスです。1990年代のSMADタンパク質の発見により、受容体が核にどのように接続するかが明らかになり、今日使用されている受容体からSMAD、そして転写への枠組みが確立されました。

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

SMADタンパク質とは何ですか？

SMADはTGF-β経路の細胞内メッセンジャーです。受容体制御型SMADは活性化された受容体でリン酸化され、その後SMAD4と結合して核に移動し、転写を調節します。

TGF-βはなぜがんにおいて相反する効果を持つと説明されるのですか？

その出力は細胞の文脈に依存します。初期段階では細胞増殖を抑制する傾向がありますが、進行したがんでは浸潤と免疫回避を促進することがあり、同じシグナルが対照的な結果をもたらします。