STATシグナル伝達と転写

STAT（signal transducer and activator of transcription）タンパク質は、細胞表面のサイトカインおよび増殖因子受容体からのシグナルを核に直接伝達する潜在的な細胞質転写因子である。受容体関連ヤヌスキナーゼ（JAK）によってリン酸化された後、STATは二量体化し、核に入り、標的遺伝子を活性化するため、JAK-STAT経路は細胞生物学において最も直接的なシグナルから転写への経路の一つとなっている。

Definition

STATシグナル伝達は、サイトカインまたは増殖因子受容体へのリガンド結合が、受容体関連JAKチロシンキナーゼを活性化し、それがSTATタンパク質をリン酸化する経路である。リン酸化されたSTATは二量体化し、核に移行し、特定のDNA要素に結合して転写を調節する。

Scope

本項目では、JAK-STAT経路の構造、STATタンパク質の活性化サイクル、免疫と成長においてSTATが制御する遺伝子プログラム、およびこのシステムがどのように調節され、疾患でどのように機能不全に陥るかについて述べる。これはメカニズムに関する参考資料であり、臨床ガイドラインではない。

Core questions

• 内在性キナーゼ活性を持たない受容体は、どのようにしてシグナルを核に伝達するのか？
• 異なるSTATファミリーメンバー間の特異性は、何によってもたらされるのか？
• 応答後、STAT活性はどのようにして停止されるのか？
• STATの持続的な活性化が癌や炎症と関連しているのはなぜか？

Key concepts

• 潜在的細胞質転写因子
• ヤヌスキナーゼ（JAK）
• チロシンリン酸化とSH2ドメイン二量体化
• 核移行とDNA結合
• インターフェロンとサイトカインシグナル伝達
• SOCSとホスファターゼによる負の制御
• 癌における構成的STAT3活性化

Mechanisms

サイトカインまたは増殖因子がその受容体に結合すると、受容体鎖が集合し、その細胞質尾部に結合しているJAKが活性化される。JAKは受容体および動員されたSTATタンパク質のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたSTATは、そのSH2ドメインを使用して二量体化し、核に移行し、配列特異的な応答要素に結合して標的遺伝子の転写を促進する（Darnell et al., 1994）。この経路は、インターフェロンおよび他の多くのサイトカインに対する細胞応答の根底にある（Stark et al., 1998）。シグナルは、ホスファターゼおよびフィードバック阻害剤として誘導されるSOCSタンパク質によって終結される。受容体結合型キナーゼ活性化の同じ論理がより広範な増殖因子シグナル伝達の根底にあるため、JAK-STATはしばしば受容体チロシンキナーゼ経路と並行して議論される（Lemmon & Schlessinger, 2010）。

Clinical relevance

STATタンパク質、特にSTAT3の異常な持続的活性化は、多くの癌で観察され、炎症と腫瘍生物学を結びつけており（Yu et al., 2009）、JAK-STAT構成要素の遺伝性欠陥は免疫不全を引き起こす。本項目は、これらの関連性を参考知識として要約するものであり、診断や治療の推奨を提供するものではない。

Evidence & guidelines

STATシグナル伝達の理解は、主要なレビューで統合された生化学的および遺伝学的研究に基づいている。この経路は、臨床診療ガイドラインの対象というよりは、基礎科学の領域である。引用されたレビューは、コンセンサスに基づいたメカニズムとその疾患関連性を要約している。

History

JAK-STAT経路は、1990年代初頭にインターフェロンがどのように遺伝子を誘導するかに関する研究を通じて発見された。この研究により、STATタンパク質が直接的な核内エフェクターとして、JAKが活性化キナーゼとして同定された。Darnell、Stark、Kerrらの研究者によって確立されたこの枠組みは、インターフェロンから広範なサイトカインや増殖因子へと急速に一般化された。

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

STATとは何の略ですか？

STATはsignal transducer and activator of transcriptionの略であり、同じタンパク質が受容体からのシグナルを中継し、核内で転写因子として機能することを反映しています。

JAK-STAT経路は、多くの段階を経る経路とどう異なりますか？

これは非常に直接的です。転写因子自体が受容体でリン酸化され、その間に多くの別個のメッセンジャーを介することなく、直接核に移動します。