抗菌薬耐性のメカニズム

抗菌薬耐性とは、細菌が通常であれば増殖を阻害する薬剤濃度下で増殖できる、遺伝性の能力を指します。抗菌薬の種類は多岐にわたりますが、細菌は薬剤を不活性化する、標的を修飾または保護する、薬剤の侵入を防ぐ、あるいは薬剤を排出するといった、少数の生化学的戦略によってこれらを克服します。これらの戦略は、染色体上にコードされている場合もあれば、他の細菌から獲得される場合もあります。

Definition

抗菌薬耐性とは、感受性株を阻害する薬剤濃度下で、細菌集団が生存し増殖する能力を指します。これは、酵素的薬剤不活性化、標的の改変または保護、透過性の低下、あるいは能動的排出によって達成され、変異または獲得遺伝子によってコードされます。

Scope

本項目では、耐性をその主要な生化学的メカニズムと遺伝的基盤に整理し、内在性耐性と獲得耐性を区別し、水平遺伝子伝達がどのように耐性決定因子を拡散させるかを説明します。これは、耐性がどのように機能するかについての参照および教育的なトピックであり、耐性菌感染症の管理については扱いません。

Core questions

• 耐性の主要な生化学的メカニズムは4つありますか？
• 内在性耐性は獲得耐性とどのように異なりますか？
• 可動遺伝因子はどのようにして細菌間で耐性遺伝子を広めますか？
• なぜ一部の細菌集団では多剤耐性が蓄積するのですか？

Key concepts

• 酵素的薬剤不活性化（例：β-ラクタマーゼ、アミノグリコシド修飾酵素）
• 標的の修飾と標的の保護
• 透過性の低下（ポリンの喪失）
• 能動的排出ポンプ
• 内在性耐性と獲得耐性
• 水平遺伝子伝達（プラスミド、トランスポゾン、インテグロン）
• 選択圧と多剤耐性

Mechanisms

耐性は、4つの繰り返し現れる戦略を通じて機能します。第一に、酵素的不活性化です。これは、細菌が薬剤を化学的に変化させるか破壊する酵素を産生するもので、β-ラクタマーゼによるβ-ラクタム環の加水分解がその典型例です（Bush & Bradford, 2016）。第二に、標的の修飾または保護です。これは、変異、標的の酵素的修飾（リボソームRNAメチル化など）、または保護タンパク質によって薬剤結合が低下するものです。第三に、取り込みの減少です。これは、しばしば外膜ポリンの喪失または変化を通じて起こります。第四に、能動的排出です。これは、膜ポンプが薬剤を排出するもので、しばしば広範な基質特異性を持ち、多剤耐性を引き起こします（Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007）。遺伝学的には、耐性は内在性（種の固有の特性）であるか、染色体変異または水平遺伝子伝達によって獲得されます。プラスミド、トランスポゾン、インテグロンは、株間および種間で耐性遺伝子を運び、シャッフルすることで、拡散を加速させます（Partridge et al., 2018）。

Clinical relevance

耐性の生化学的および遺伝的メカニズムは、特定の微生物が特定の薬剤に対して耐性を示す理由や、耐性が集団内でどのように広がるかを説明し、これはサーベイランス、感染制御、およびスチュワードシップの基礎となります。本項目は、これらのメカニズムを理解し研究するための方向性を示すものであり、耐性菌感染症の治療に関する指針を提供するものではありません。

Epidemiology

細菌の抗菌薬耐性は、世界の主要な死因の一つであり、2019年には推定495万人の死亡に関連し、約127万人が直接的に耐性菌感染症によるものとされています（Murray et al., 2022）。プラスミド、トランスポゾン、インテグロン上の耐性遺伝子の移動性により、決定因子は種間を越えて移動し、多剤耐性系統へと集積することが可能になります（Partridge et al., 2018）。

History

耐性は、最初の抗菌薬が使用され始めてすぐに認識され、β-ラクタマーゼ活性はペニシリンが広く臨床展開される前から記述されていました。その後の数十年間で、プラスミド媒介耐性、インテグロン、トランスポゾンの発見により、耐性は個々の株の固定された特性ではなく、伝達可能で生態学的に移動性の特性として再定義されました（Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018）。

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

細菌が抗菌薬に耐性を示す主なメカニズムは何ですか？

4つの繰り返し現れる戦略があります。酵素による薬剤の不活性化、薬剤の標的の修飾または保護、細胞内への薬剤の侵入の減少、そして排出ポンプを介した薬剤の排出です。

抗菌薬耐性は細菌間でどのように広がりますか？

主に水平遺伝子伝達を通じて広がります。この伝達では、プラスミド、トランスポゾン、インテグロンなどの可動因子上に存在する耐性遺伝子が、細菌間、時には異なる種間を移動します。