β-ラクタム系抗生物質

β-ラクタム系抗生物質は、抗菌薬の中で最も大きく、最も広く使用されているクラスであり、ペプチドグリカン末端ペプチドを模倣する4員環のβ-ラクタム環によって定義されます。このクラスには、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系が含まれ、これらはすべて細胞壁合成の架橋段階を阻害することで細菌を殺します。

Definition

β-ラクタム系抗生物質は、β-ラクタム環を含有する殺菌性薬剤であり、ペニシリン結合タンパク質（ペプチドグリカンを架橋するトランスペプチダーゼ）の活性部位をアシル化することにより、細菌の細胞壁合成を阻害します。

Scope

この項目では、β-ラクタム系薬剤の共通の作用機序、主要な構造的サブクラス、β-ラクタマーゼ酵素および変異したペニシリン結合タンパク質を介した細菌の主要な耐性経路、ならびにβ-ラクタマーゼ阻害剤の役割について説明します。本項目は、このクラスを方法論的および微生物学的なトピックとして扱い、投与量や処方に関するガイダンスは提供しません。

Core questions

• β-ラクタム環はどのようにペニシリン結合タンパク質を阻害するのですか？
• ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系のサブクラスを区別するものは何ですか？
• β-ラクタマーゼと修飾されたペニシリン結合タンパク質はどのように耐性を付与するのですか？
• β-ラクタマーゼ阻害剤は抗菌活性の回復にどのような役割を果たしますか？

Key concepts

• β-ラクタム環
• ペニシリン結合タンパク質（PBP）
• トランスペプチダーゼ反応とペプチドグリカン架橋
• ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系
• β-ラクタマーゼ（基質特異性拡大型およびカルバペネマーゼを含む）
• β-ラクタマーゼ阻害剤
• PBP2a（mecA）を介したメチシリン耐性

Mechanisms

β-ラクタム系薬剤は、ペプチドグリカン前駆体のD-アラニル-D-アラニン末端の構造アナログです。これらは、隣接するグリカン鎖を架橋するトランスペプチダーゼであるペニシリン結合タンパク質（PBP）の活性部位セリンをアシル化し、細胞壁の成熟を停止させ、自己融解を誘発します（Bush & Bradford, 2016）。主要な耐性メカニズムは酵素的であり、β-ラクタマーゼは標的に到達する前にβ-ラクタム環を加水分解します。これらの酵素は、狭域スペクトルのペニシリナーゼから、基質特異性拡大型β-ラクタマーゼ（ESBL）やカルバペネマーゼまで多岐にわたります。クラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタムなどのβ-ラクタマーゼ阻害剤は、これらの酵素を不活性化することで、併用される抗生物質を保護します（van Duin & Bonomo, 2016）。第二の経路は標的の変異であり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）では、mecA遺伝子がほとんどのβ-ラクタム系薬剤に対して親和性の低いペニシリン結合タンパク質であるPBP2aをコードしています（David & Daum, 2010）。

Clinical relevance

β-ラクタム系薬剤は多くの細菌感染症の治療の中心であり、それらに対する耐性（基質特異性拡大型β-ラクタマーゼ、カルバペネマーゼ、メチシリン耐性）は臨床微生物学における決定的な問題となっています。本項目は、教育的な目的のために、これらの薬剤とそれらの耐性メカニズムがどのように機能するかを説明するものであり、治療の選択や投与量に関するガイドではありません。

Epidemiology

医療関連および市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は、最も研究されているβ-ラクタム耐性病原体の一つであり（David & Daum, 2010）、一方、基質特異性拡大型β-ラクタマーゼおよびカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌は、より新しい阻害剤併用薬の開発を推進してきました（van Duin & Bonomo, 2016）。

History

ペニシリンの抗菌作用は1929年にアレクサンダー・フレミングによって報告され、1940年代の臨床開発は抗生物質時代を到来させました。その後の半合成化学によりセファロスポリン系、カルバペネム系、モノバクタム系が生産され、同時にβ-ラクタマーゼの拡散によりβ-ラクタマーゼ阻害剤とそれに続く世代の阻害剤併用薬の導入が促されました（Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

なぜβ-ラクタム系薬剤は細菌に対して選択的に毒性を示すのですか？

その標的であるペプチドグリカン細胞壁とそれを構築するペニシリン結合タンパク質は細菌には存在しますが、ヒト細胞には存在しないため、これらの薬剤は宿主組織への影響を比較的少なくして細菌の細胞壁合成を阻害することができます。

β-ラクタマーゼとは何ですか？

β-ラクタム環を加水分解する細菌酵素であり、標的に結合する前に抗生物質を不活性化します。基質特異性拡大型β-ラクタマーゼやカルバペネマーゼなど、広範囲のβ-ラクタム系薬剤を不活性化するものもあります。