抗菌薬耐性のメカニズム
抗菌薬耐性のメカニズムとは、微生物が、本来であれば増殖を阻害するか死滅させるはずの薬剤に曝露されても生き残るための生化学的および遺伝的戦略である。これらは、薬剤が標的に到達するのを防ぐ、標的を修飾または保護する、酵素的に薬剤を不活性化する、およびこれらの特性をコードする遺伝子を獲得するという、少数の繰り返し現れるカテゴリーに分類され、これらが臨床的に重要な耐性のほとんどを説明する。
Definition
抗菌薬耐性メカニズムとは、感受性菌の増殖を抑制する抗菌薬濃度下でも微生物が増殖することを可能にする、遺伝性または適応性の細胞プロセス（薬剤取り込みの減少、能動的排出、標的の改変または保護、酵素的薬剤不活性化、およびバイパス経路）である。
Scope
この分野では、抗菌薬耐性が分子レベルでどのように発生するかを読者に説明する。耐性の遺伝的基盤、耐性遺伝子の水平伝達、標的修飾と能動的排出、および酵素的薬剤不活性化を概観し、各テーマを展開する詳細なトピックを指摘する。これは、耐性を臨床管理の指針としてではなく、微生物学的および遺伝学的現象として扱う。
Sub-topics
Core questions
- 抗菌薬耐性への主要な生化学的経路は何か？
- 耐性決定因子は、生物間でどのようにコード化され、変異し、共有されるのか？
- 標的修飾、排出、および酵素的不活性化は、分子論理においてどのように異なるのか？
- なぜ同じメカニズム的カテゴリーが多くの薬剤クラスや種にわたって繰り返されるのか？
Key concepts
- 内因性耐性と獲得耐性
- 透過性の低下と能動的排出
- 標的修飾と標的保護
- 酵素的薬剤不活性化
- 染色体変異
- 水平遺伝子伝達
- レジストーム
Mechanisms
耐性は、薬剤クラスを超えて繰り返される限られた戦略のレパートリーによって達成される。細胞は、膜透過性を低下させるか、排出トランスポーターを介して薬剤を排出することで、薬剤を細胞外に留めることができる。また、薬剤が結合しないように分子標的を改変したり、標的を保護するタンパク質を産生したり、専用の酵素で薬剤を破壊または化学的に修飾したりすることもある。バイパス経路と標的の過剰産生は、さらなる経路を提供する。これらの表現型は、染色体遺伝子の変異、またはプラスミド、トランスポゾン、インテグロン上に存在する耐性遺伝子の獲得のいずれかから生じ、単一の耐性菌が複数のメカニズムを同時に組み合わせることも少なくない（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016）。
Clinical relevance
耐性メカニズムを理解することは、検査室が感受性試験をどのように解釈するか、またサーベイランスが内因性耐性と獲得耐性をどのように区別するかを支える。これは、特定の薬剤と微生物の組み合わせが成功または失敗する理由を評価するための参照知識である。これは耐性の背後にある生物学を記述するものであり、投与量や個別化された治療の推奨に関する情報源ではない。
Epidemiology
耐性決定因子は古くから広範に存在している。抗菌薬を不活性化または回避する能力を持つ遺伝子は、臨床抗菌薬時代以前から存在し、環境中や共生微生物群集（しばしばレジストームと呼ばれる貯蔵庫）に循環している。抗菌薬使用による選択圧は耐性系統を富化させ、耐性遺伝子を病原体に動員するため、同じメカニズムが地理的および種を超えて繰り返し現れる（Davies & Davies, 2010）。
Evidence & guidelines
ここで要約されているメカニズム的カテゴリーは、分子耐性に関する広く引用されている総説（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）で統合されている。この項目は教育的なものであり、臨床的または検査室のガイドラインを発行するものではない。
History
耐性は、抗菌薬が臨床使用されて間もなく認識され、その後の数十年間、新しい薬剤クラスが登場するたびに、特徴的な耐性表現型が確認された。20世紀後半から21世紀初頭にかけての研究により、これらの表現型が明確な生化学的メカニズムと可動遺伝因子に起因することが突き止められ、耐性遺伝子がヒトの抗菌薬使用よりもはるか以前から存在していたことが示された。これにより、耐性は純粋に現代的な人工物ではなく、微生物進化の本質的な特徴として再構築された（Davies & Davies, 2010）。
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- 抗菌薬耐性メカニズムの主なカテゴリーは何か？
- それらは、薬剤取り込みの減少と能動的排出、薬剤標的の修飾または保護、および薬剤の酵素的不活性化に分類され、これらの特性を生み出し広める遺伝的プロセスによって支えられている。
- 抗菌薬耐性は最近の現象か？
- いいえ。耐性を付与する能力を持つ遺伝子は、臨床抗菌薬時代以前から存在し、微生物群集に自然に循環している。抗菌薬の使用は、それらを無から生み出すのではなく、選択し動員するものである。