標的修飾と排出機構

抗生物質を破壊することなく、細胞内で抗生物質を無効化する2つの抵抗戦略が繰り返し見られます。それは、薬剤が作用する分子を変化させたり保護したりして結合できなくすること、そして薬剤が作用する前に能動的に細胞外に排出することです。標的修飾と排出は、多くの抗生物質クラスに対する耐性の原因となり、しばしば多剤耐性の根底にあります。

Definition

標的修飾とは、薬剤の結合部位への親和性を低下させるあらゆる変化を指します。これには、変異、メチル化などの化学修飾、特異的なタンパク質による保護、または耐性のある変異体による標的の置換が含まれます。一方、排出とは、膜ポンプによって薬剤を細胞外へ能動的に輸送することであり、これらはいずれも作用部位での有効な薬剤濃度を低下させます。

Scope

このトピックでは、薬剤の標的を、変異、酵素的修飾、標的保護、または標的置換によって変化させることによる耐性、および膜輸送システムを介した能動的排出と取り込みの減少による耐性について扱います。薬剤自体の酵素的失活については、関連トピックで扱います。この記述は、臨床的なものではなく、機構的および微生物学的なものです。

Core questions

• 薬剤を破壊することなく、薬剤標的を変化させたり保護したりすることが、どのように耐性を付与するのでしょうか？
• 標的修飾はどのような分子形態をとり得るのでしょうか？
• 排出ポンプはどのように細胞内薬剤濃度を低下させるのでしょうか？
• 排出システムがしばしば複数の薬剤クラスに対して同時に耐性を生み出すのはなぜでしょうか？

Key concepts

• 標的部位変異
• 標的酵素的修飾（例：メチル化）
• 標的保護タンパク質
• 標的置換とバイパス
• 排出ポンプ
• 多剤排出システム
• 透過性低下

Mechanisms

標的ベースの耐性は、薬剤の作用部位への親和性を低下させることによって機能します。これは、標的をコードする遺伝子の変異、リボソームRNAのメチル化などの標的の酵素的修飾、標的に結合して薬剤から標的を置き換えたり遮蔽したりする標的保護タンパク質、または感受性のある標的を迂回する代替の薬剤非感受性標的の獲得によって起こり得ます。排出は異なる方法で機能します。膜輸送タンパク質は、抗生物質を細胞質またはペリプラズムから能動的に輸出し、細胞内濃度を阻害レベル以下に保ちます。一部の排出ポンプは特異性が狭いですが、広範な基質を持つ多剤排出ポンプは、いくつかの無関係な薬剤クラスを排出することができ、排出はしばしば外膜透過性の低下と連携して薬剤の蓄積を制限します（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）。

Clinical relevance

標的修飾と排出は、β-ラクタマーゼ阻害剤によって回復しない耐性表現型を説明し、しばしば複数の薬剤クラスにわたるため、耐性パターンと交差耐性を解釈するための参照知識となります。この項目ではこれらの分子メカニズムを記述しており、投与量や治療に関する推奨事項は提供していません。

Epidemiology

排出システムと修飾可能な標的は、細菌種全体に広く分布しており、内在性および獲得性の両方の形態が世界的な耐性に寄与しています。広範な特異性を持つ排出および標的保護遺伝子は、環境分離株および臨床分離株全体に見られ、多剤耐性表現型の繰り返し出現と種を超えた出現に寄与しています（Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015）。

Evidence & guidelines

ここでのメカニズム記述は、分子耐性に関する広く引用されているレビュー（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）から統合されたものです。この項目は教育的なものであり、臨床ガイドラインは発行していません。

History

耐性メカニズムとしての能動的排出は、テトラサイクリン耐性がエネルギー依存性排出タンパク質に起因することが追跡されたときに確立され、その後の研究で広範な基質を持つ多剤排出システムが特定されました。並行して、リボソームやその他の標的修飾、および標的保護タンパク質が耐性への異なる経路として特徴づけられ、標的改変と排出が酵素的失活と並ぶ主要なカテゴリーとして統合されました（Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015）。

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

薬剤がまだ存在しているのに、標的修飾はどのように耐性を引き起こすのですか？

薬剤が結合しなければならない分子を、変異、化学修飾、保護、または置換によって変化させることで、薬剤の親和性が低下し、標的を効果的に阻害できなくなるためです。

排出ポンプがしばしば多くの薬剤に対して同時に耐性を引き起こすのはなぜですか？

一部の排出ポンプは広範な基質特異性を持ち、構造的に無関係な複数の抗生物質を排出できるため、単一のポンプシステムが複数の薬剤クラスの細胞内レベルを低下させることができます。