フルオロキノロン系薬剤とその他の抗菌薬

フルオロキノロン系薬剤は、DNAトポロジーを管理する酵素であるDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害することにより細菌を殺傷する広域スペクトル抗菌薬です。本項目では、フルオロキノロン系薬剤を主要なテーマとし、グリコペプチド系、サルファ剤およびトリメトプリム、ポリミキシン系など、細胞壁およびリボソーム以外のグループに属する他の抗菌薬クラスについても概説します。

Definition

フルオロキノロン系薬剤は、細菌のII型トポイソメラーゼ（DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）を阻害し、DNA複製をブロックして致死的な二本鎖切断を誘発する合成のフッ素化キノロン系抗菌薬です。

Scope

本項目では、フルオロキノロン系薬剤の作用機序、主な耐性経路、および異なる標的を持ついくつかの追加クラスに関する簡単な説明を扱います。これは参照および教育を目的とした項目であり、投与量、レジメン、または個別の治療ガイダンスを提供するものではなく、安全性に関する考慮事項はクラス薬理学のレベルでのみ言及しています。

Core questions

• フルオロキノロン系薬剤はどのようにDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害しますか？
• フルオロキノロン耐性の主なメカニズムは何ですか？
• 細胞壁とリボソーム以外のプロセスを標的とする他の抗菌薬クラスは何ですか？
• グリコペプチド系薬剤、葉酸経路阻害剤、ポリミキシン系薬剤は標的においてどのように異なりますか？

Key concepts

• DNAジャイレースとトポイソメラーゼIV
• キノロン耐性決定領域（QRDR）
• gyrAおよびparCにおける標的部位変異
• プラスミド媒介性キノロン耐性（qnr遺伝子）
• グリコペプチド系薬剤（バンコマイシン）とD-Ala-D-Ala結合
• サルファ剤とトリメトプリム（葉酸経路阻害）
• ポリミキシン系薬剤と外膜

Mechanisms

フルオロキノロン系薬剤は、DNAと細菌のII型トポイソメラーゼ（DNAジャイレース（gyrA/gyrBによってコードされる）およびトポイソメラーゼIV（parC/parE））の複合体に結合し、切断されたDNA中間体を捕捉して、これらの酵素を二本鎖切断の媒介因子に変換します。これにより殺菌作用がもたらされます（Hooper & Jacoby, 2016）。耐性は主に、gyrAまたはparCのキノロン耐性決定領域における点変異、排出ポンプによる薬剤蓄積の減少、変異したポリン、および標的を保護するプラスミド媒介性qnr遺伝子から生じます（Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016）。ここで概説する他のクラスのうち、バンコマイシンなどのグリコペプチド系薬剤は、ペプチドグリカン前駆体のD-アラニル-D-アラニン末端に結合して細胞壁合成を阻害します（Rybak et al., 2009）。サルファ剤とトリメトプリムは、細菌の葉酸合成の連続する段階を阻害します。ポリミキシン系薬剤は、グラム陰性菌の外膜を破壊します。

Clinical relevance

フルオロキノロン系薬剤とここで要約されている他のクラスは、抗菌薬の武器庫の重要な部分であり、それらの異なる標的と耐性メカニズムは、臨床検査と管理に情報を提供します。フルオロキノロン系薬剤に関連する有害事象など、クラスレベルの安全性シグナルは、その使用が慎重に検討される理由の一部です（Owens & Ambrose, 2005）。本項目は教育を目的としており、投与量や個別化された治療アドバイスを提供するものではありません。

Epidemiology

フルオロキノロン耐性は、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌病原体において増加しており、染色体標的変異とプラスミド媒介性qnr決定因子の拡散によって引き起こされ、高レベル耐性の段階的な出現を促進する可能性があります（Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016）。

History

キノロン系薬剤は1960年代のナリジクス酸に始まり、1980年代のフッ素化とさらなる置換によりフルオロキノロン系薬剤が誕生し、著しく広範なスペクトルと改善された組織浸透性を示しました。クラスに関連する安全性の懸念の認識と耐性決定因子の着実な蓄積により、その役割は後に抑制されました（Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016）。

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

フルオロキノロン系薬剤は細菌内で何を標的としますか？

これらは、DNAの超らせん構造と分離を管理する細菌のII型トポイソメラーゼであるDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害します。これらの酵素をDNA上に捕捉することで、致死的な二本鎖切断が生じます。

細菌はどのようにしてフルオロキノロン系薬剤に耐性を持つようになりますか？

最も一般的には、薬剤結合を低下させるgyrAまたはparCのキノロン耐性決定領域における変異、排出の増加、取り込みの減少、およびプラスミドが保有するqnr保護遺伝子を介して耐性を獲得します。