酵素的inactivationとβ-ラクタマーゼ

最も臨床的に重要な薬剤耐性戦略の一つは、抗生物質が作用する前にそれを破壊するか、化学的に変化させることである。β-ラクタマーゼは、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムのβ-ラクタム環を加水分解する酵素であり、その典型例であるが、細菌はアミノグリコシドなどの薬剤を修飾し、薬剤の標的を変化させることなく中和する酵素も産生する。

Definition

酵素的inactivationとは、抗生物質を化学的に破壊または修飾し、その標的に結合できなくする酵素によって達成される耐性である。β-ラクタマーゼはその典型的な例であり、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネムに共通するβ-ラクタム環を加水分解する。

Scope

このトピックでは、酵素的耐性について扱う。具体的には、β-ラクタマーゼによるβ-ラクタムの加水分解的破壊、これらの酵素を分類するための主要なスキーム、およびアミノグリコシド修飾酵素などの薬剤修飾酵素のより広範なカテゴリーである。標的の改変と排出は、関連トピックで扱われる。この記述は、臨床的なものではなく、機構的および微生物学的なものであり、投与量や治療に関するガイダンスは含まれない。

Core questions

• 酵素は、その標的を変化させることなく、どのように抗生物質を中和するのか？
• β-ラクタマーゼはどのような反応を触媒し、どの薬剤に作用するのか？
• β-ラクタマーゼはどのように分類され、なぜ分類が重要なのか？
• 修飾酵素によって不活性化される他の薬剤クラスは何か？

Key concepts

• β-ラクタマーゼによる加水分解
• セリン型とメタロβ-ラクタマーゼ
• Ambler分子分類A-D
• Bush-Jacoby機能群
• 基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ
• カルバペネマーゼ
• アミノグリコシド修飾酵素
• β-ラクタマーゼ阻害剤

Mechanisms

酵素的耐性は、薬剤自体を中和する。β-ラクタマーゼは、これらの抗生物質の活性に不可欠な4員環のβ-ラクタム環を加水分解し、ペニシリン結合タンパク質を阻害する能力を消失させる。これらは2つの相補的な方法で分類される。アミノ酸配列に基づくAmbler分子分類（クラスA、C、Dは活性部位セリンを使用し、クラスBは亜鉛を必要とするメタロ酵素である）と、機能的基質および阻害剤プロファイルに基づくBush-Jacoby分類である。一部のβ-ラクタマーゼは狭い基質範囲を持つが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（extended-spectrum beta-lactamases）やカルバペネマーゼは、かつて安定と考えられていた薬剤を含む、より広範なβ-ラクタムを加水分解する。他の薬剤クラスは、切断ではなく修飾によって不活性化される。アミノグリコシド修飾酵素は、化学基（アセチル化、リン酸化、またはアデニル化によって）を付加し、薬剤がリボソームに結合するのを妨げる。β-ラクタマーゼ阻害剤は、細菌の標的ではなく酵素に結合することで、これらの酵素の一部に対抗する（Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010）。

Clinical relevance

β-ラクタマーゼの種類は、微生物がどのβ-ラクタムに耐性を持つかを大きく決定し、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼやカルバペネマーゼの拡散は、多剤耐性グラム陰性菌感染症を理解する上で中心的である。分類は、耐性表現型を解釈するための参照知識となる。この項目では酵素学について記述しており、治療、薬剤選択、または投与量に関する推奨は提供しない。

Epidemiology

β-ラクタマーゼは数多く存在し、広く分布しており、数千の変異体が記述されている。多くは、世界的な拡散を促進する可動遺伝因子上に存在している。基質特異性拡張型β-ラクタマーゼやカルバペネマーゼは、腸内細菌科（Enterobacterales）や他のグラム陰性菌の間で世界中に広まっており、アミノグリコシド修飾酵素も同様に広く分布している（Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016）。

Evidence & guidelines

ここでの分類およびメカニズムに関する記述は、β-ラクタマーゼおよび修飾酵素に関する広く引用されているレビュー（Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010）に基づいている。この項目は教育的なものであり、臨床ガイドラインは発行しない。

History

ペニシリンが広く臨床使用されるようになる前に、細菌におけるペニシリン破壊酵素が記述されており、新しいβ-ラクタムが導入されるにつれて、細菌は多様なβ-ラクタマーゼを拡大させて対応した。Amblerの分子分類とBush-Jacobyの機能分類は、これらの酵素を整理するための相補的な枠組みを提供し、その後の基質特異性拡張型β-ラクタマーゼとカルバペネマーゼの出現は、より広範なβ-ラクタムに対する耐性の連続的な波を示した（Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

β-ラクタマーゼは何をするのか？

ペニシリン、セファロスポリン、および関連する抗生物質のβ-ラクタム環を加水分解し、薬剤が細菌の細胞壁合成を阻害するために必要な構造を破壊する。

β-ラクタマーゼはどのように分類されるのか？

2つの相補的なスキームによって分類される。タンパク質配列に基づくAmbler分子分類A-D（セリン型とメタロ酵素）と、基質および阻害剤プロファイルに基づくBush-Jacoby機能群である。