薬剤耐性の遺伝的基盤

薬剤耐性の遺伝的基盤とは、薬剤が存在するにもかかわらず細菌が増殖する能力を付与する、細菌のDNAにおける遺伝性の変化の集合体を指します。耐性は、染色体内に本質的にコードされているか、選択圧下での自然突然変異によって生じるか、あるいは他の生物から耐性遺伝子を取り込むことによって獲得されます。これらの遺伝的起源が、耐性がどの程度容易に出現し、伝播するかを決定します。

Definition

薬剤耐性の遺伝的基盤とは、耐性表現型をコードし、娘細胞に遺伝される、染色体および獲得されたDNA決定因子（内在性耐性遺伝子、耐性付与突然変異、および導入された耐性遺伝子）を指します。

Scope

このトピックでは、耐性情報が細菌ゲノムのどこに存在し、どのように変化するかについて扱います。具体的には、内在性の染色体特性、点突然変異とその選択、そして突然変異による耐性と獲得耐性の区別についてです。細胞間で獲得遺伝子を運ぶ可動性因子についてはここで紹介し、耐性遺伝子と水平伝播に関する関連トピックでさらに詳しく説明します。扱われる内容は微生物学的および遺伝学的なものであり、臨床的なものではありません。

Core questions

• 特定の耐性形質は内在性、突然変異性、それとも獲得性か？
• 薬剤圧下での自然突然変異はどのようにして耐性系統を生み出すのか？
• 突然変異による耐性と水平的に獲得された耐性遺伝子は何が異なるのか？
• 決定因子の遺伝的起源が耐性の伝播速度をどのように形成するのか？

Key concepts

• 内在性耐性
• 獲得耐性
• 自然突然変異と選択
• 耐性付与点突然変異
• 高頻度突然変異表現型
• フィットネスコストと代償性突然変異
• レジストーム

Mechanisms

耐性は、大きく分けて2つの方法でゲノムに書き込まれる可能性があります。内在性耐性は、低透過性の外膜や染色体コード化酵素など、種が本来持っている遺伝子や構造的特徴を反映しています。獲得耐性は、薬剤標的、輸送体、または調節因子をコードする染色体遺伝子の自然突然変異によって生じるか、あるいは他の細菌からの耐性遺伝子の導入によって生じます。薬剤が存在する場合、これらの突然変異を持つ細胞が選択的に生き残り、耐性株が拡大します。突然変異による耐性は通常、既存の細胞成分を変化させますが、獲得された遺伝子は、分解酵素のような全く新しい機能を追加することがよくあります。耐性突然変異はフィットネスコストを伴う場合がありますが、これは後に代償性突然変異によって相殺され、耐性株の存続を助ける可能性があります (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015)。

Clinical relevance

耐性形質が内在性、突然変異性、または獲得性であるかを知ることは、なぜ一部の生物が特定の薬剤に対して予測可能に耐性を示すのか、そしてなぜ治療中に耐性が出現しうるのかを説明するのに役立ちます。これは、感受性パターンを解釈するための参照知識となります。この項目は基礎となる遺伝学を説明するものであり、治療や処方に関する指針を提供するものではありません。

Epidemiology

耐性決定因子は進化的に古く、環境中の細菌や共生細菌に広く分布しており、抗生物質の使用が選択圧をかける遺伝物質の貯蔵庫を形成しています。突然変異による耐性は多くの環境で独立して発生しますが、一度動員された獲得遺伝子は、繰り返しの突然変異と耐性遺伝子の共通の祖先を反映して、世界中で再発します (Davies & Davies, 2010)。

Evidence & guidelines

ここに要約されている遺伝的枠組みは、耐性メカニズムと進化に関する広く引用されているレビュー (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015) から得られています。この項目は教育的なものであり、臨床ガイドラインを発行するものではありません。

History

各抗生物質クラスが使用されるにつれて、耐性株が出現し、20世紀中盤から後半にかけての遺伝学研究により、耐性が特定の染色体突然変異および伝達可能な遺伝因子に局在することが明らかになりました。その後の研究では、耐性遺伝子が臨床抗生物質よりもはるか以前から存在していたことが示され、耐性に対する遺伝的能力が微生物ゲノムの古くからの内在的特性であることが確立されました (Davies & Davies, 2010)。

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

内在性耐性と獲得耐性の違いは何ですか？

内在性耐性は、その種自身のゲノムにコードされた自然な特性であるのに対し、獲得耐性は新たな突然変異、または他の細菌から導入された耐性遺伝子に起因します。

突然変異はどのようにして耐性につながるのですか？

自然突然変異は、薬剤の標的を変化させたり、その取り込みを減少させたり、排出を増加させたりする可能性があります。薬剤が存在する場合、そのような突然変異を持つ細胞が優先的に生き残り、耐性系統が拡大します。