タンパク質フォールディングと酵素集合

酵素が触媒作用を発揮する前に、新たに合成されたポリペプチド鎖は正確な三次元構造に折りたたまれる必要があり、多くの酵素はさらに複数の鎖を機能的な複合体へと集合させる必要があります。フォールディングはアミノ酸配列によって駆動されますが、細胞内では分子シャペロンによって補助され、その失敗は不活性なタンパク質や凝集しやすいタンパク質を生み出す可能性があります。

Definition

タンパク質フォールディングとは、ポリペプチド鎖が機能的な三次元構造を獲得する過程であり、酵素集合とは、折りたたまれたサブユニット（および補因子）が完全な触媒活性を持つ酵素へと結合するその後の過程です。

Scope

本項目では、フォールディングの熱力学的基礎、シャペロン補助フォールディングと品質管理、サブユニットの四次構造への集合、そしてミスフォールディングと凝集の結果について扱います。フォールディングと集合は参照生化学として扱われ、臨床的ガイダンスの出典ではありません。

Core questions

• タンパク質の折りたたまれた構造は何によって決定されるのでしょうか？
• 分子シャペロンは細胞内でどのようにフォールディングを助けるのでしょうか？
• 酵素は複数のサブユニットからどのように集合するのでしょうか？
• フォールディングが失敗すると何が起こるのでしょうか？

Key concepts

• 天然状態と自由エネルギー最小値
• 配列が構造を決定する
• 分子シャペロン
• サブユニットの四次集合
• タンパク質のミスフォールディングと凝集
• アミロイド形成
• 計算による構造予測

Key theories

アンフィンセンの熱力学的仮説

生理学的条件下では、タンパク質の天然の、最も低い自由エネルギーのコンフォメーションはアミノ酸配列によってコードされており、機能に必要なフォールディング情報は配列自体に存在するというものです。

Mechanisms

新生ポリペプチドは様々なコンフォメーションを試し、その配列が細胞条件下で指定する、最も低い自由エネルギー状態である天然状態へと収縮します。細胞内は混み合っているためミスフォールディングや凝集が起こりやすいため、分子シャペロンは露出した疎水性領域に結合し、不適切な結合を防ぎ、鎖が正しく折りたたまれる機会を繰り返し与えます。一方、品質管理システムは失敗したものを分解します。その後、多くの酵素は折りたたまれたサブユニットを集合させ、必要な補因子を結合させて活性なホロ酵素を形成します。フォールディングがうまくいかない場合、タンパク質は活性を失ったり、アミロイド線維のような秩序だった凝集体に変化したりする可能性があります。計算予測の進歩により、現在では配列から直接、折りたたまれた構造を正確に推測することが可能になっています。

Clinical relevance

タンパク質のミスフォールディングと凝集は、様々なヒト疾患の特徴であるため、フォールディングとその品質管理を理解することは、生物医学研究にとって重要な背景となります。本項目は、参照のためにフォールディングと集合の生物学を記述するものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

History

アンフィンセンの巻き戻し実験は、1973年の彼の記述にまとめられ、配列が構造をコードしていることを確立し、フォールディングがなぜこれほど迅速に起こるのかという謎を提起しました。その後の分子シャペロンの発見は、熱力学が最終状態を支配するものの、細胞が積極的にその経路を助け、凝集を防いでいることを示しました（Tyedmers and colleagues, 2010）。ミスフォールディングに関する研究は、異常なフォールディングとアミロイド病との関連を指摘し（Chiti and Dobson, 2006; Knowles and colleagues, 2014）、その後、深層学習法により配列からの正確な構造予測が達成されました（Jumper and colleagues, 2021）。

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

タンパク質の配列には、フォールディングに必要なすべての情報が本当に含まれているのでしょうか？

生理学的条件下では、天然構造は配列の最も低い自由エネルギー状態であるため、フォールディング情報は配列にコードされています。しかし、混み合った細胞内では、その状態に効率的に到達し、凝集を避けるためにシャペロンが必要となることがよくあります。

酵素の集合は活性にとってなぜ重要なのでしょうか？

多くの酵素は、補因子が配置された折りたたまれた多サブユニット複合体としてのみ活性を示します。正しいフォールディングと集合は、完全な活性部位を形成するための前提条件となります。