タンパク質のフォールディングと分子シャペロン

タンパク質のフォールディングとは、新しく合成されたポリペプチドが、その機能に必要な特定の三次元構造を獲得するプロセスを指します。フォールディングに必要な情報はアミノ酸配列に含まれていますが、細胞内の混み合った環境では、多くのタンパク質が自力で確実にフォールディングすることができません。分子シャペロンは、未フォールディング状態または部分的にフォールディングした鎖に結合し、それらが凝集するのを防ぎ、ネイティブ状態に到達するのを助けるタンパク質です。

Definition

タンパク質のフォールディングとは、ポリペプチドがそのネイティブな三次元構造を獲得することであり、分子シャペロンは、非ネイティブ状態に結合し、凝集を防ぎ、正しいフォールディングを促進することによってこのプロセスを補助するタンパク質であり、最終構造の一部となることはありません。

Scope

このトピックでは、フォールディングの熱力学的基礎、フォールディングエネルギーランドスケープと凝集の問題、およびフォールディングを補助する主要なシャペロンシステム（熱ショックタンパク質やシャペロニンなど）について扱います。これは分子レベルの解説であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• タンパク質のフォールディングされた形状は何によって決定されますか？
• 細胞内でのフォールディングは、希薄溶液中よりもなぜ難しいのですか？
• シャペロンは、最終構造を決定することなく、どのようにして鎖のフォールディングを助けるのですか？
• フォールディングが失敗するとどうなりますか？

Key concepts

• ネイティブコンフォメーション
• フォールディングエネルギーランドスケープ
• 疎水性崩壊
• 凝集とミスフォールディング
• 分子シャペロン
• 熱ショックタンパク質 (Hsp70, Hsp90)
• シャペロニン (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• プロテオスタシス

Key theories

アンフィンセンの熱力学的仮説

タンパク質のネイティブ構造は、そのアミノ酸配列によって決定され、生理学的条件下で最も低い自由エネルギーを持つコンフォメーションであるため、フォールディングの指示は配列に内在しています。

シャペロン補助フォールディング

混み合った細胞内では、シャペロン自体はフォールディング情報を含んでいませんが、非ネイティブ鎖の露出した疎水性領域に一時的に結合することで、フォールディングを速度論的に補助し、凝集を防ぎ、タンパク質がネイティブ状態に到達する機会を繰り返し与えます。

Mechanisms

ネイティブなフォールドは、配列によってコードされた最低自由エネルギー状態であるため（Anfinsen, 1973）、ポリペプチドはその状態に向かって漏斗状のエネルギーランドスケープを探索します。しかし、細胞質における高いタンパク質濃度は、露出した疎水性セグメントを凝集しやすくします。Hsp70システムなどのシャペロンは、新生鎖やストレスによって変性した鎖のこれらのセグメントに結合し、GroEL/GroESや真核生物のTRiC/CCTのようなシャペロニンは、基質を生産的なフォールディングを促進するチャンバー内に閉じ込めます。ATP駆動の結合と放出のサイクルは、鎖がネイティブ状態に到達するまで保護します（Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013）。

Clinical relevance

フォールディングが失敗し、タンパク質がミスフォールディングしたり凝集したりすると、それが疾患の一因となることがあります。シャペロンネットワークは、より広範なプロテオスタシスシステムの一部であり、その調整は介入への経路として研究されています（Balch et al., 2008）。この項目は、正常なメカニズムとその一般的な関連性を説明するものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

History

20世紀半ばのアンフィンセンによるリフォールディング実験は、配列が構造を決定することを確立し、フォールディングを自己集合の問題として位置づけました。1980年代後半からは、熱ショックタンパク質やシャペロニンが生体内でフォールディングを補助するという発見が、この原理と混み合った細胞の現実とを調和させ、シャペロン分野はプロテオスタシスという現代の概念へと拡大しました（Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008）。

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

配列がフォールドを決定するなら、なぜシャペロンが必要なのですか？

配列は依然として最終構造を特定しますが、混み合った細胞内では、部分的にフォールディングした鎖がフォールディングする前に互いに結合して凝集する可能性があります。シャペロンはこれを防ぎ、鎖がネイティブ状態に到達する機会を繰り返し与えます。シャペロンは、その状態が何であるかを変えることはありません。

分子シャペロンは、それらがフォールディングを助けるタンパク質と同じものですか？

いいえ。シャペロンは、非ネイティブ鎖に一時的に結合する別のタンパク質であり、最終的なフォールディング産物の一部ではありません。