増殖因子と受容体シグナル伝達経路

増殖因子は、細胞表面受容体に結合し、細胞の増殖、生存、移動、または分化を指示する分泌シグナル伝達タンパク質です。発生においては、線維芽細胞増殖因子やその他の増殖因子によって活性化される受容体チロシンキナーゼ経路、Wnt、Hedgehog、Notch、およびTGF-β/BMPスーパーファミリーを含む、少数の保存された経路が細胞と組織間の情報を伝達します。細胞外シグナルと遺伝子発現の変化を結びつけることにより、増殖因子と受容体シグナル伝達経路は胚の構築を協調させます。

Definition

増殖因子は、特定の細胞表面受容体に結合して細胞の増殖、生存、移動、分化を調節する分泌ポリペプチドです。受容体シグナル伝達経路は、受容体から細胞内エフェクターおよび遺伝子発現の変化へと結果として生じるシグナルを伝達する分子リレーです。

Scope

本項目では、増殖因子がどのように受容体と結合するか、主要な発生シグナル伝達経路とその核へのシグナル伝達方法、および経路の再利用、統合、文脈依存的応答といった繰り返される原則について扱います。発生シグナル伝達を分子生物学的なトピックとして扱い、参照および教育を目的としており、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 増殖因子はどのように細胞表面受容体を活性化するのでしょうか？
• 発生中に使用される主要なシグナル伝達経路は何ですか？
• 細胞外シグナルはどのように遺伝子発現の変化に変換されるのでしょうか？
• なぜ同じ経路が多くの組織で再利用され、どのように特異性が達成されるのでしょうか？

Key concepts

• リガンド-受容体結合と受容体活性化
• 受容体チロシンキナーゼとRAS-MAPKカスケード
• Wnt/β-カテニンシグナル伝達
• Hedgehogシグナル伝達
• Notchと直接的な細胞間シグナル伝達
• TGF-β/BMPスーパーファミリーシグナル伝達
• シグナル統合と文脈依存的応答

Key theories

受容体チロシンキナーゼシグナル伝達

多くの増殖因子は受容体チロシンキナーゼを介して作用し、リガンド誘導性の二量体化が自己リン酸化と細胞内エフェクターのリクルートメントを引き起こし、RAS-MAPK経路などのカスケードを介してシグナルを伝達し、遺伝子発現と細胞挙動を制御します。

発生経路の保存されたツールキット

発生は、受容体チロシンキナーゼ/FGF、Wnt、Hedgehog、Notch、およびTGF-β/BMPという、組織や段階を超えて再利用される少数の保存されたシグナル伝達経路に依存しており、細胞の文脈が応答を決定します。

Mechanisms

増殖因子シグナル伝達は、分泌されたリガンドが特定の細胞表面受容体に結合し、受容体のコンフォメーションまたはオリゴマー化状態を変化させることから始まります。受容体チロシンキナーゼの場合、リガンド結合は受容体の二量体化と自己リン酸化を促進し、アダプタータンパク質やエフェクタータンパク質をリクルートするドッキング部位を形成し、遺伝子発現を変化させるRAS-MAPK経路などの細胞内カスケードを開始します。他の発生経路は異なるロジックでシグナルを伝達します。Wntリガンドはβ-カテニンを安定化させ、核に入って転写を調節できるようにします。Hedgehogシグナル伝達はGLI転写因子のプロセシングと活性を制御します。Notchは隣接細胞のリガンドとの直接接触によって活性化され、転写を調節する細胞内断片を放出します。TGF-β/BMPスーパーファミリーは、SMAD転写因子を活性化する受容体セリン/スレオニンキナーゼを介してシグナルを伝達します。これらの経路全体で、同じ分子ツールキットが異なる組織で再利用され、特異性は細胞の文脈、シグナルの組み合わせ、および応答を統合しタイミングを合わせるフィードバックから生じます。

Clinical relevance

胚を構築する増殖因子経路は、変異すると先天性疾患に、調節不全になると癌に関与することが示唆されており、集中的な生物医学的関心の対象となっています。本項目は、参照および教育のためにシグナル伝達メカニズムを記述するものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

エビデンスは、リガンド、受容体、および下流のカスケードを定義したモデルシステムにおける生化学、構造生物学、遺伝学、細胞生物学からのものであり、臨床ガイドラインではなく、総説文献や教科書にまとめられています。

History

20世紀後半における増殖因子とその受容体の同定により、細胞が表面受容体に作用する分泌タンパク質を介してコミュニケーションをとることが確立されました。多くのそのような受容体がチロシンキナーゼであることが発見されたことで、細胞外シグナルが明確な細胞内カスケードと結びつけられ、ハエ、線虫、脊椎動物における発生の遺伝学的解析により、Wnt、Hedgehog、Notch、TGF-β/BMP、および受容体チロシンキナーゼシグナル伝達という少数の保存された経路が胚発生全体で再利用されていることが明らかになりました。

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

細胞外の増殖因子は、細胞が発現する遺伝子をどのように変化させるのでしょうか？

増殖因子は表面受容体に結合し、それが細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、最終的に転写因子を修飾することで、細胞外シグナルが段階的に遺伝子発現の変化に変換されます。

なぜこれほど少ないシグナル伝達経路が、これほど多くの発生イベントを制御するのでしょうか？

少数の保存された経路が異なる組織や段階で再利用され、同じシグナルでも、細胞の文脈、これまでの履歴、および受け取るシグナルの組み合わせに応じて異なる結果を生み出す可能性があります。