細胞移動と上皮間葉転換

胚の形成には細胞の移動が不可欠であり、細胞が移動能力を獲得する主要な方法の一つが上皮間葉転換（EMT）である。EMTでは、密に結合した上皮細胞が細胞間接着と頂端-基底極性を失い、間葉系細胞の移動性および浸潤性を獲得する。EMTとその逆のプロセスにより、凝集性の細胞シートから個々の細胞が放出され、原腸形成や神経堤形成の際のように、新たな場所へと移動する。EMTと方向性のある移動が協調することで、細胞が適切な位置に再配置され、組織が正確に形成される。

Definition

上皮間葉転換とは、上皮細胞が細胞間接着と頂端-基底極性を失い、前-後極性および運動性・浸潤性の増加を伴う間葉系表現型を獲得する可逆的な細胞プログラムである。細胞移動とは、その結果として細胞が胚内を方向性を持って移動することである。

Scope

本項目では、EMTとは何か、それを駆動する分子イベント、正常な発生におけるその役割、および細胞が移動性になった後の移動様式について解説する。EMTと発生における細胞移動を分子生物学的および細胞生物学的なトピックとして扱い、参照および教育を目的としており、臨床的な指針ではない。

Core questions

• どのような分子変化が上皮細胞を移動性の間葉系細胞に変換するのか？
• EMTと細胞移動に依存する発生イベントは何か？
• 移動する細胞はどのように方向を感知し、目的地に到達するのか？
• 発生におけるEMTは、疾患におけるその再活性化とどのように関連しているのか？

Key concepts

• 細胞間接着と頂端-基底極性の喪失
• EMT転写因子（Snail, Slug, Twist, ZEB）
• E-カドヘリンの発現低下
• 運動性および浸潤性の獲得
• 間葉上皮転換（逆のプロセス）
• 神経堤移動と原腸形成
• 細胞骨格の再構築と細胞-マトリックス接着

Key theories

可逆的な発生プログラムとしてのEMT

EMTは、シグナル伝達経路がSnail、Slug、Twist、ZEBなどの転写因子を活性化し、上皮遺伝子を抑制し間葉遺伝子を誘導することで、細胞が剥離・移動し、逆転換によって目的地で再上皮化することを可能にする、協調的で可逆的なスイッチである。

EMTの文脈の分類

EMTは、発生、創傷治癒と線維症、がんの進行に関連するタイプに分類されており、共通の分子基盤を持つものの、異なる生物学的状況で発生する。これにより、発生プログラムが疾患でどのように再利用されるかが明確になる。

Mechanisms

EMTは、TGF-β/BMP、Wnt、Notch、増殖因子経路などの発生シグナルによって駆動され、Snail、Slug、Twist、ZEBといった中心的な転写因子群を活性化する。これらの因子は、細胞間接着分子E-カドヘリンをはじめとする上皮遺伝子の発現を抑制し、間葉遺伝子の発現を誘導する。これにより、細胞は密着結合と接着結合を解体し、頂端-基底極性を失い、細胞骨格を再構築して前-後極性を獲得する。その後、細胞は突起を伸長させ、細胞外マトリックスへの接着を形成・更新し、突起形成、接着、収縮の協調的なプロセスによって移動する。胚においては、このプロセスにより、原腸形成時の細胞の陥入や、神経堤細胞の剥離・移動といった事象が可能となる。神経堤細胞は、分化する前に細胞外のシグナルに導かれて特定の経路を移動する。EMTは可逆的であるため、移動した細胞は逆の間葉上皮転換（MET）を経て、新しい場所で上皮として再集合することができる。

Clinical relevance

正常な形態形成を駆動するEMTプログラムは、組織線維症やがんの浸潤・転移において再活性化されるため、発生におけるEMTはこれらのプロセスを理解するための参照枠組みとなる。本項目は、参照および教育のためにそのメカニズムを説明するものであり、診断や治療の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

エビデンスは、細胞生物学および発生生物学、すなわちモデル胚における原腸形成や神経堤の研究、EMT転写因子の分子レベルでの解析、移動細胞のライブイメージングなどから得られており、臨床ガイドラインではなく、総説文献や教科書にまとめられている。

History

胚細胞が上皮状態と間葉状態の間で切り替わるという認識は、原腸形成と神経堤移動の研究から生まれた。その後の数十年間で、EMTの分子制御が解明され、E-カドヘリンを抑制し転換を駆動する転写因子が特定された。そして、この発生プログラムが線維症やがんにおいて再利用されるという認識が、EMTを広範な生物医学的注目へと導き、その文脈を分類する努力を促した。

Debates

EMTは全か無かのスイッチなのか、それとも中間状態のスペクトラムなのか？

細胞が上皮と間葉のアイデンティティの間で完全に変換するのか、それとも混合した特徴を持つ安定した部分的またはハイブリッドな状態を経るのかについては議論があり、中間状態が一般的で機能的に重要であるという証拠が増えている。

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

上皮細胞はなぜ移動するためにEMTを経なければならないのか？

上皮細胞は接着結合と頂端-基底極性によって固定されている。EMTはこれらの特徴を解体し、細胞骨格を再構築することで、細胞が剥離・移動するために必要な前-後極性と接着性の低下を与える。

EMTは永続的なものか？

いいえ。EMTは可逆的であり、移動した細胞は逆の間葉上皮転換を経て、目的地で上皮組織として再集合することができる。