薬力学と薬物作用機序
薬力学は、薬物が身体にどのような作用を及ぼすかを研究する学問分野であり、薬物が結合する分子標的、その結合が生物学的効果にどのように変換されるか、および薬物濃度と反応の大きさとの間の定量的関係を扱います。これは薬物動態学（身体が薬物にどのような作用を及ぼすか）の概念的対極に位置し、受容体、アゴニズム、阻害、効力、有効性、選択性といった、医薬品化学と合理的な薬物設計の基礎となるメカニズム的語彙を提供します。
Definition
薬力学は、薬物の生化学的、細胞的、生理学的効果およびその作用機序、ならびに作用部位における薬物濃度と結果として生じる効果との関係に関心を持つ薬理学の一分野です。
Scope
この分野では、薬物が分子レベルおよびシステムレベルでどのように効果を発揮するかについて読者に説明します。主要な標的クラス（受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター）、作用を開始する結合イベント、それに続くシグナル伝達および阻害メカニズム、薬物作用を定量化する用量反応関係、そして治療効果と有害作用を分ける選択性対毒性のトレードオフについて扱います。詳細な内容は下位トピックに記載されており、この項目は手引書ではなく地図であり、処方的なものではなく参照・教育的なものです。
Sub-topics
Core questions
- 薬物はどのような分子標的に、どの程度の強さで結合するのか？
- 標的結合はどのように測定可能な生物学的効果に変換されるのか？
- 効果の大きさは用量または濃度によってどのように変化するのか？
- 効力と有効性、アゴニズムとアンタゴニズムを区別するものは何か？
- なぜ薬物は広範な毒性を引き起こすことなく、意図する標的に選択的に作用するのか？
Key concepts
- 薬物標的（受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター）
- 親和性と結合
- アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト
- 効力（EC50）と有効性（Emax）
- 用量反応関係
- 選択性と治療指数
- アロステリック調節と機能的選択性
Key theories
- 受容体占有理論
- 薬物効果は、薬物によって占有される受容体の割合に関連しており、質量作用結合によってモデル化されます。この古典的な枠組みは、濃度、親和性、および反応を結びつけ、効力とアンタゴニズムの概念の基礎となっています。
- アゴニズムの操作（有効性）モデル
- BlackとLeffの操作モデルは、薬物の受容体に対する親和性と、結合後に反応を生み出す能力である有効性を分離し、占有率だけでは効果を予測できない理由を説明し、アゴニストを比較するための定量的な基礎を提供します。
Mechanisms
薬物は、高分子標的（最も一般的には受容体、酵素、イオンチャネル、またはトランスポーター）に結合することによってその効果を発揮します。結合は分子の相補性と親和性によって支配され、結合の結果は標的によって異なります。受容体におけるアゴニストはシグナル伝達を誘発し、アンタゴニストは内因性シグナルを遮断し、酵素阻害剤は触媒回転を減少させ、チャネルまたはトランスポーターのリガンドはイオンまたは溶質のフラックスを変化させます。受容体占有率と薬物の内在的有効性が共に反応の大きさを決定し、これは用量反応曲線によって要約されます。選択性、すなわち薬物が関連するオフターゲットよりも意図するターゲットに対して優先的に作用する性質は、治療効果と用量依存性毒性との間の隔たりを設定します。Overingtonらは、承認された医薬品の大部分を占める分子標的ファミリーの小さなセットをカタログ化し、少数のメカニズム的クラスがいかにほとんどの治療薬の基礎となっているかを示しました。
Clinical relevance
薬力学の原理は、なぜ薬物が効力において異なるのか、なぜある薬物は経路を遮断し、別の薬物は活性化するのか、そしてなぜ選択性が利益と害のバランスにとって重要なのかを説明します。これらは、医薬品がどのように特徴付けられ、比較されるかを解釈するための基礎となります。この項目は、作用機序を一般的な用語で説明するものであり、投与量や個別化された治療に関するガイダンスの出典ではありません。
Evidence & guidelines
薬力学の用語と定量的慣習は、国際基礎臨床薬理学連合（IUPHAR）の命名法報告書によって標準化されており、メカニズム的規範は、Goodman & GilmanやRang and Daleなどの標準的な薬理学の参考文献にまとめられています。
History
薬力学は、20世紀初頭にLangleyとEhrlichによって提唱された受容体概念から発展し、Clarkの占有理論とStephensonの有効性に関する考え方を通じて体系化されました。James Blackによる受容体ベースの薬物設計に関する研究とアゴニズムの操作モデルは、この分野を定量的な基盤の上に置き、IUPHARの連続する命名委員会が、現在この分野全体で使用されている用語と記号を標準化しました。
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- 薬力学は薬物動態学とどのように異なりますか？
- 薬力学は、薬物が身体にどのような作用を及ぼすか、すなわちその標的、メカニズム、および濃度-効果関係を研究するのに対し、薬物動態学は、吸収、分布、代謝、排泄を通じて身体が薬物にどのような作用を及ぼすかを研究します。
- 薬物の主な分子標的は何ですか？
- ほとんどの薬物は、受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーターの4つの標的クラスのいずれかに作用します。ごく少数のこのような標的ファミリーが、承認された医薬品の大部分を占めています。