遺伝的素因と環境要因

リウマチ性自己免疫疾患は複雑な形質であり、単一の遺伝子によって引き起こされるわけではありません。HLA領域を筆頭に、多くの遺伝子変異が感受性を高め、通常、素因を持つ個人が環境要因に遭遇した場合にのみ疾患が発症します。この遺伝子と環境の相互作用は、家族内集積、双生児における不完全な一致、および自己免疫の長い前臨床期を説明します。

Definition

リウマチ性疾患に対する遺伝的感受性とは、リスクの遺伝的要素であり、主にHLA対立遺伝子と多くの小さな影響を持つ非HLA変異が、環境要因と組み合わさることで、自己免疫疾患を発症する確率を高めるものです。

Scope

このトピックは、リウマチ感受性の遺伝的構造、HLA/MHC領域の中心的な役割、多くの非HLA変異の寄与、および感受性のある人々に疾患を引き起こすと考えられている環境曝露について扱います。感受性は、個人の遺伝的リスク予測としてではなく、集団レベルのメカニズムとして扱われます。

Core questions

• なぜHLA領域は多くのリウマチ性疾患にとって最も強力な遺伝的リスク遺伝子座なのでしょうか？
• 多くの小さな影響を持つ変異はどのように組み合わさって複雑な形質構造を形成するのでしょうか？
• 感受性のある個人において、どのような環境曝露が引き金となるのでしょうか？
• 遺伝子と環境はどのように相互作用して寛容を破るのでしょうか？

Key concepts

• 複雑（多遺伝子）形質構造
• HLA/MHC関連と共有エピトープ
• 非HLA感受性遺伝子座
• ゲノムワイド関連研究
• 遺伝子と環境の相互作用
• 環境要因（喫煙、感染）
• 遺伝率と双生児の一致率

Mechanisms

リウマチ性疾患への感受性は多くの遺伝子座にわたって分布しており、HLA/MHC領域が最も大きな影響を及ぼします。これは、特定のクラスII対立遺伝子がT細胞に提示される自己ペプチドの形状を決定するためです。この領域の構造はde Bakkerら（2006）によって詳細にマッピングされ、Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）のようなゲノムワイド関連研究によって、個々にはわずかな影響しか持たない多数の追加のリスク変異が特定されました。これらの変異は、環境曝露が超えうる免疫調節不全の閾値を設定します。関節リウマチでは、HLA共有エピトープ対立遺伝子と喫煙の相互作用が、抗シトルリン化タンパク質免疫を促進する遺伝子と環境の相互作用のよく知られた例です（McInnes & Schett, 2011）。ループスでは、遺伝的要因と環境要因の両方が秩序だった寛容の障害に収束します（Tsokos, 2011）。

Clinical relevance

リウマチ性疾患が複雑な遺伝子と環境の形質であることを知ることは、それらが単純な遺伝様式に従わずに家族内で集積する理由と、修正可能な曝露が重要である理由を説明します。この項目は、感受性の集団レベルのメカニズムを記述するものであり、個別の遺伝子検査やリスクカウンセリングの根拠となるものではありません。

Epidemiology

双生児および家族研究からの遺伝率推定値は、関節リウマチやループスなどの疾患に対する遺伝的寄与が実質的であるものの不完全であることを示しており、一卵性双生児の方が二卵性双生児よりも一致率が高いことから、引用された文献にまとめられているように、遺伝子とともに環境の役割が強調されています。

History

HLAとリウマチ性疾患との関連、特に共有エピトープ仮説で捉えられたクラスII対立遺伝子と関節リウマチとの関連は、1970年代以降に確立されました。Wellcome Trust Case Control Consortiumに代表される2000年代のゲノムワイド関連研究の登場は、これらの疾患の多遺伝子構造を明らかにし、感受性を環境要因と相互作用する多くの変異の総和として再構築しました。

Debates

遺伝学は疾患リスクのどの程度を説明できるのか？

ゲノムワイド研究は多くの遺伝子座を特定するものの、推定される遺伝率の一部しか説明しておらず、未発見の変異、遺伝子と環境の相互作用、またはエピジェネティックな要因にどの程度起因するのかという疑問が残されています。

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

親が自己免疫性リウマチ性疾患を持っている場合、子供もそれを遺伝しますか？

単純な形では遺伝しません。これらは複雑な多遺伝子形質であるため、家族歴はリスクをわずかに高めますが、疾患を決定するものではありません。感受性変異を持つほとんどの人は、環境要因も必要であるため、その病態を発症することはありません。

なぜHLA領域はそれほど重要なのでしょうか？

HLAクラスII分子は、T細胞に提示される自己ペプチドを決定するため、特定の対立遺伝子は自己反応性T細胞の活性化を促進する可能性があり、これによりHLA/MHC領域は多くのリウマチ性疾患にとって最も強力な遺伝的リスク遺伝子座となっています。