サイトカイン経路と生物学的標的

サイトカインは、免疫応答と炎症応答を協調させる分泌シグナル伝達タンパク質です。リウマチ性疾患では、腫瘍壊死因子、インターロイキン-1、インターロイシン-6などのサイトカインが自己増強ネットワークを形成し、慢性炎症と組織損傷を維持します。このネットワークを解明したことで、特定のサイトカインとそのシグナル伝達経路が生物学的製剤および低分子治療薬の標的となっています。

Definition

サイトカインは、免疫細胞と組織細胞間のコミュニケーションを仲介する小さな分泌タンパク質です。リウマチ学においては、炎症性サイトカイン経路、およびそれらが利用する受容体と細胞内シグナル伝達が、生物学的製剤および標的型合成治療薬の主要な標的となります。

Scope

このトピックは、リウマチ性炎症を駆動するサイトカイン回路と、それらを治療的に標的とする原理を扱います。特定の薬剤、用量、または個人のレジメンを推奨することなく、特定のサイトカインがなぜ薬剤標的となったのかを説明します。

Core questions

• リウマチ性疾患の炎症ネットワークを支配するサイトカインはどれですか？
• サイトカインはどのようにして慢性炎症において自己増幅ループを形成するのですか？
• なぜ特定のサイトカインが合理的な治療標的となったのですか？
• 細胞内シグナル伝達（JAK-STATなど）はどのようにサイトカインシグナルを中継するのですか？

Key concepts

• 腫瘍壊死因子 (TNF)
• インターロイシン-1およびインターロイシン-6
• 炎症性サイトカインネットワーク
• サイトカインの冗長性と多面性
• JAK-STAT細胞内シグナル伝達
• サイトカイン指向性生物学的療法
• I型インターフェロンシグネチャー

Mechanisms

炎症を起こした関節リウマチの滑膜では、自然免疫細胞と適応免疫細胞が腫瘍壊死因子、インターロイシン-1、インターロイシン-6を放出し、これらが間質細胞や免疫細胞に作用して炎症を増幅し、白血球を動員し、軟骨や骨の破壊を促進します。これはFirestein (2003) およびMcInnes & Schett (2011) によって記述されたサイトカインネットワークです。多くのサイトカインはJAK-STATなどの共通の細胞内経路を介してシグナルを伝達するため、細胞外サイトカイン遮断と細胞内シグナル阻害の両方が応答を抑制することができます。ループスでは、I型インターフェロンシグネチャーがサイトカイン環境の反復的な特徴として見られます (Tsokos, 2011)。サイトカインの冗長性と多面性は、単一のメディエーターを標的とすることの成功と限界の両方を説明します。

Clinical relevance

主要なサイトカインを特定したことで、リウマチ学は腫瘍壊死因子、インターロイシン-6、および関連経路を標的とする薬剤を用いた、標的生物学的療法を最初に導入した分野の一つとなりました。この項目は、メカニズムのレベルでの根拠を説明するものであり、個々の特定の薬剤を推奨または比較するものではありません。

History

1980年代から1990年代にかけて、腫瘍壊死因子がリウマチ性サイトカインカスケードの上位に位置することが示されたことで、最初の抗サイトカイン生物学的療法が開発され、炎症のネットワーク概念が検証されました。その後のインターロイシン-6および細胞内JAKシグナル伝達の標的化、そしてループスにおけるインターフェロンシグネチャーの認識は、リウマチ学全体におけるサイトカイン指向性治療の治療論理を広げました。

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

なぜ腫瘍壊死因子は関節リウマチにおいてこれほど重要な標的なのですか？

腫瘍壊死因子は滑膜サイトカインカスケードのほぼ最上位に位置するため、それを阻害することで下流の炎症が軽減されます。これにより、リウマチ学で最初に検証されたサイトカイン標的となり、生物学的療法の全クラスの基礎となりました。

なぜ一つのサイトカインを阻害しても炎症が活動的なまま残ることがあるのですか？

サイトカインは冗長性があり多面的な作用を持つため、単一のサイトカインが阻害されても他のメディエーターが炎症を維持することがあります。これが、複数の異なる標的やシグナル伝達経路阻害剤が研究されている理由です。