疾患と癌におけるエピジェネティクス

この分野では、エピジェネティックなメカニズム、すなわちDNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリングとヒト疾患との関連について扱います。その中でも癌は、最も中心的でよく特徴づけられた例です。ここでは、エピジェネティックな変化を、遺伝可能ではあるものの潜在的に可逆的な遺伝子制御の層として捉え、その破綻が悪性腫瘍や、増加しつつある発達障害および後天性疾患に寄与すると考えます。

Definition

疾患におけるエピジェネティクスとは、DNA配列自体にはコードされていない遺伝子発現の変化、主として異常なDNAメチル化とヒストン修飾が、どのように病理学的状態、特に癌を促進または寄与するかを研究することを指します。

Scope

この分野は、癌エピジェネティクス、プロモーターCpGアイランドメチル化による腫瘍抑制遺伝子のサイレンシング、クロマチン修飾酵素を標的とした治療、およびエピジェネティック機構の変異によって引き起こされる稀な体質性疾患について読者に概観を提供します。これは参照のための概要であり、詳細な本質は、その下の個々のトピックエントリに記載されています。

Sub-topics

• がんエピジェネティクス
• CpGアイランドのメチル化とサイレンシング
• クロマチン修飾薬とHDAC阻害薬
• 希少なエピジェネティック疾患

Core questions

• エピジェネティックな変化は、疾患を引き起こす遺伝子変異とどのように異なりますか？
• なぜ癌では、全ゲノムの低メチル化と局所的なプロモーター高メチル化の両方が見られるのですか？
• 疾患関連のエピジェネティックな変化のうち、原因となるものと結果であるものはどれですか？
• エピジェネティックマークの可逆性が治療上魅力的なのはなぜですか？

Key concepts

• 癌の主要な特徴としてのエピジェネティックな制御異常
• エピジェネティックマークの可逆性
• 腫瘍抑制遺伝子のサイレンシング
• 全ゲノムの低メチル化と局所的な高メチル化
• エピジェネティック機構遺伝子の変異
• エピジェネティックバイオマーカー

Mechanisms

疾患関連のエピジェネティックな変化は、正常な遺伝子制御を維持するのと同じ機構を介して作用します。癌では、ゲノムは通常、広範なDNAメチル化の喪失（低メチル化）を示し、これは染色体を不安定化させ、通常はサイレントな領域を再活性化する可能性があります。これと並行して、腫瘍抑制遺伝子のプロモーターにあるCpGアイランドの密な高メチル化が見られ、これにより基礎となる配列を変化させることなく遺伝子をサイレンシングします。ヒストン修飾パターンとクロマチンリモデリング複合体も同様に撹乱されます。これらのマークは酵素によって書き込まれたり消去されたりするため、変化は原則として可逆的であり、固定された遺伝子変異とは異なり、エピジェネティック治療の基盤となっています。

Clinical relevance

エピジェネティックな変化は、診断および予後バイオマーカーを提供し、クロマチンを標的とする新しいクラスの治療法の基礎となります。この項目は、エピジェネティックな破綻が疾患にどのように関連するかを教育的な目的で説明するものであり、臨床的ガイダンスではなく、個人の診断や治療を指示するものではありません。

Epidemiology

エピジェネティックな変化は、研究されたほぼすべてのヒト癌で検出されており、エピジェネティック制御の破綻は、発達症候群、代謝性疾患、神経疾患においてますます認識されています。正確な集団頻度は疾患によって異なり、ここでは要約せず、関連するトピック項目で扱われます。

History

エピジェネティクスと疾患との関連は、1980年代以降の癌研究を通じて確立されました。この時期に、腫瘍における全ゲノムの低メチル化と遺伝子特異的な高メチル化が初めて記録されました。JonesとBaylin、Esteller、Feinbergによる連続したレビューは、これらの発見を、エピジェネティックな病変と遺伝的病変が疾患において協力するという一貫した全体像に統合し、その枠組みを癌以外の他のヒト疾患にも拡張しました。

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

エピジェネティックな変化は遺伝子変異とどう異なりますか？

遺伝子変異はDNA配列を変化させますが、エピジェネティックな変化は、配列を変えることなく、DNAメチル化やヒストン修飾などを介して遺伝子の発現方法を変化させ、このような変化はしばしば潜在的に可逆的です。

なぜ癌がこの分野の中心的な例なのですか？

癌は、エピジェネティックな変化が最も徹底的にマッピングされた疾患であり、ゲノム全体の低メチル化と腫瘍抑制遺伝子の局所的なサイレンシングの両方を示し、これにより疾患におけるエピジェネティクスをより広く理解するためのモデルとなりました。