がんエピジェネティクス

がんエピジェネティクスは、DNA配列を変化させることなく、悪性形質転換に付随し、それに寄与する遺伝子発現の遺伝的変化を研究する学問である。これは、がん細胞がDNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチン環境をどのように書き換え、腫瘍抑制遺伝子を沈黙させ、ゲノムを不安定化させるか、そしてこれらの可逆的な変化が遺伝的変異とどのように協調するかを記述する。

Definition

がんエピジェネティクスとは、がん細胞で発生し、遺伝子配列ではなく遺伝子発現を変化させることによって、腫瘍の発生と進行に寄与するエピジェネティックな変化（主に異常なDNAメチル化とヒストン修飾）の研究である。

Scope

本項目では、がん細胞を特徴づけるエピジェネティックな変化（全般的なDNA低メチル化、局所的なプロモーター過メチル化、ヒストン修飾の異常、クロマチンリモデリング因子の変異）と、がんゲノムを補完する概念としてのがんエピゲノムについて解説する。これは、メカニズムとエビデンスに関する教育的な参考文献であり、臨床腫瘍学の指針ではない。

Core questions

• なぜがんゲノムは、全体的な低メチル化と局所的な過メチル化を同時に示すのか？
• エピジェネティックな変化と遺伝的変化は、腫瘍形成においてどのように協調するのか？
• どのエピジェネティックな変化がドライバーであり、どの変化がパッセンジャーなのか？
• がんエピゲノムはどのようにマッピングされ、臨床的に利用できるのか？

Key concepts

• がんエピゲノム
• 全般的なDNA低メチル化
• プロモーターCpGアイランド過メチル化
• 腫瘍抑制遺伝子サイレンシング
• エピジェネティック-遺伝的協調
• 異常なヒストン修飾
• クロマチンリモデリング因子の変異

Mechanisms

がん細胞は、ゲノム全体のDNAメチル化を失う一方で、特定の遺伝子のプロモーターにあるCpGアイランドで高密度のメチル化を獲得するという特徴がある。ゲノムワイドな低メチル化は、染色体不安定性や通常抑制されている配列の再活性化と関連しており、一方、局所的な過メチル化は腫瘍抑制遺伝子を沈黙させ、欠失や点変異が引き起こすのと同じ機能喪失への非変異的な経路を提供する。これらのDNAメチル化の変化には、ヒストン修飾の変化や、クロマチンリモデリング酵素およびヒストン修飾酵素の変異が伴い、これらが協調してがんエピゲノムを再形成する。これらのマークの書き込みと消去は酵素によって媒介されるため、これらの変化は潜在的に可逆的であり、遺伝的病変とは区別される。

Clinical relevance

がんエピゲノムは、検出、分類、予後診断の研究に用いられるバイオマーカーを生み出し、新たな治療法の標的となっている。本項目は、メカニズムとエビデンスを概説するものであり、いかなる患者に対する診断や治療の推奨を提供するものではない。

Epidemiology

異常なDNAメチル化やその他のエピジェネティックな変化は、研究されたほぼすべてのヒトがん種で記録されており、エピジェネティックな調節不全は悪性腫瘍のほぼ普遍的な特徴となっている。影響を受ける特定の遺伝子とその頻度は、腫瘍の種類によって異なる。

History

がんエピジェネティクスは、1980年代に腫瘍ゲノムが全体的に低メチル化されているという観察から始まり、その後、腫瘍抑制プロモーターが過メチル化によって沈黙しうることが発見された。JonesとBaylinによる2002年のレビューは、がんにおけるエピジェネティックな事象の役割を明確にし、2007年の彼らの統合はがんエピゲノムを枠組み化し、2011年の彼らの回顧は10年間の翻訳研究の進展をたどり、この分野をがん遺伝学と並行する分野として確立した。

Debates

エピジェネティックな変化は悪性腫瘍の原因なのか、それとも結果なのか？

腫瘍形成を促進するドライバーエピジェネティックな変化と、悪性状態に単に付随するパッセンジャー変化を区別することは依然として困難である。なぜなら、エピジェネティックなマークは動的であり、腫瘍の細胞環境の変化に反応するからである。

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

エピジェネティックな変化だけでがんは引き起こされるのか？

エピジェネティックな変化は腫瘍抑制遺伝子を沈黙させ、悪性腫瘍に寄与する可能性があるが、ほとんどのがんでは、単独で作用するのではなく、遺伝的変異と協調して作用する。

がんにおけるエピジェネティックな変化はなぜ可逆的だと考えられているのか？

DNA変異とは異なり、メチル化やヒストンマークは酵素によって付加・除去されるため、原則としてリセット可能である。これが、これらが魅力的な治療標的である理由である。