CpGアイランドのメチル化とサイレンシング

CpGアイランドは、多くの遺伝子のプロモーター領域に見られるCGに富んだDNA配列であり、正常細胞では通常、非メチル化状態に保たれ、転写を可能にしています。このようなアイランドが高度にメチル化されると、関連する遺伝子は通常サイレンシングされます。この項目では、異常なCpGアイランドのメチル化がどのように遺伝子をオフにするか、すなわち癌における腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングの中心的なメカニズムについて説明します。

Definition

CpGアイランドとは、CpGジヌクレオチドが高頻度で存在するDNA領域であり、しばしば遺伝子プロモーターに位置します。CpGアイランドのメチル化とは、このようなアイランド内のシトシンにメチル基が付加されることを指し、プロモーター領域で高度にメチル化されると、対応する遺伝子の安定した転写サイレンシングと一般的に関連しています。

Scope

この項目では、CpGアイランドとは何か、プロモーターアイランドの正常な非メチル化状態、高度なアイランドメチル化と転写サイレンシングとの関連、およびプロモーターの過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子の不活性化に果たす役割について扱います。これはメカニズムに関する参考文献であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• なぜほとんどのプロモーターCpGアイランドは通常非メチル化状態なのでしょうか？
• 高度なアイランドメチル化はどのようにして遺伝子サイレンシングを引き起こすのでしょうか？
• プロモーターの過剰メチル化はどのようにして腫瘍抑制遺伝子を不活性化するのでしょうか？
• なぜ過剰メチル化は癌におけるコード変異の代わりになり得るのでしょうか？

Key concepts

• CpGジヌクレオチド
• プロモーターCpGアイランド
• 非メチル化活性状態
• プロモーター過剰メチル化
• 転写サイレンシング
• 腫瘍抑制遺伝子の不活性化
• ツーヒット不活性化

Mechanisms

遺伝子プロモーターのCpGアイランドは、通常メチル化から保護されており、局所的なクロマチンを開いた状態に保ち、遺伝子の転写を可能にしています。DNAメチルトランスフェラーゼがこのようなアイランド全体にわたってシトシンをメチル化すると、メチル化されたDNAはメチル結合タンパク質と抑制性クロマチンをリクルートし、プロモーターは閉鎖的な構造にパッケージ化され、転写は停止します。癌においては、この異常な過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングし、欠失変異や不活性化変異の代替手段となります。他の対立遺伝子の喪失と組み合わせることで、プロモーターの過剰メチル化は腫瘍抑制遺伝子の「ツーヒット不活性化」を完了させることができます。

Clinical relevance

特定の遺伝子のプロモーター過剰メチル化は、癌の検出および分類のための組織および循環バイオマーカーとして研究されています。この項目は、教育目的で基礎となるメカニズムを説明するものであり、診断や治療に関する助言を構成するものではありません。

Epidemiology

腫瘍抑制遺伝子の異常なプロモーターCpGアイランド過剰メチル化は、広範囲のヒト癌で観察されます。サイレンシングされる特定の遺伝子とそのメチル化頻度は腫瘍の種類によって異なり、疾患特異的な文献に詳細が記載されています。

History

腫瘍における全体的な低メチル化が発見された後、研究者たちはプロモーターCpGアイランドの逆説的な局所的過剰メチル化を特定し、それを遺伝子サイレンシングと関連付けました。HermanとBaylinによる2003年のレビューは、プロモーター過剰メチル化を癌における遺伝子サイレンシングのメカニズムとして確立し、その後のエピゲノムマッピングは、Jones、Baylin、Estellerによって記述されたDNAメチル化変化のより広範な状況の中に位置づけました。

Debates

プロモーターの過剰メチル化はサイレンシングの原因か、それともマーカーか？

高度なアイランドメチル化がサイレンシングを開始するのか、それとも他のクロマチン変化によって確立されたサイレント状態を固定するのかについては議論があり、メチル化が脆弱なプロモーターにおいて抑制性クロマチンに続く場合とそれを強化する場合の両方の証拠があります。

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

CpGアイランドのメチル化は常に遺伝子をサイレンシングしますか？

プロモーターCpGアイランドの高度なメチル化は一般的にサイレンシングと関連していますが、すべてのCpGサイトやすべてのアイランドが同じように振る舞うわけではありません。強力なサイレンシングの関連性は、主にプロモーター関連アイランドの高度なメチル化に当てはまります。

メチル化はどのようにして遺伝子を変異させることなく不活性化できるのですか？

メチル化は抑制性クロマチンをリクルートし、プロモーターを閉鎖して転写を阻害するため、遺伝子のコード配列は無傷であるにもかかわらず、その産物は失われます。