希少なエピジェネティック疾患

希少なエピジェネティック疾患は、エピジェネティック機構自体が障害される稀な体質性疾患であり、ゲノムインプリンティングの欠陥や、エピジェネティックマークを書き込み、読み取り、消去する遺伝子の変異によって引き起こされます。その結果、インプリンティング疾患や、メチルCpG結合タンパク質MECP2の変異によって引き起こされるレット症候群のように、発生過程における遺伝子量またはクロマチン制御の異常が生じます。

Definition

希少なエピジェネティック疾患は、エピジェネティック制御の障害に起因する稀な体質性疾患であり、その障害は、遺伝子発現がその親の由来に依存する異常なゲノムインプリンティング、またはDNAメチル化およびヒストンマークを確立、解釈、除去するエピジェネティック機構をコードする遺伝子の変異のいずれかによって生じます。

Scope

本項目では、希少なエピジェネティック疾患の2つの広範なメカニズム、すなわちゲノムインプリンティングの障害とエピジェネティック機構の遺伝子変異による障害について、インプリンティング症候群とレット症候群を代表的な例として取り上げます。これは、メカニズムと概念を説明する教育的な参考文献であり、診断や管理に関する臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• ゲノムインプリンティングは、なぜ一部の疾患を親の由来に依存させるのでしょうか？
• エピジェネティックマークのリーダーにおける変異は、どのように発達症候群を引き起こすのでしょうか？
• これらの病態は、なぜ純粋な遺伝性ではなく、エピジェネティックに分類されるのでしょうか？
• インプリンティング疾患とエピジェネティック機構の疾患を区別するものは何でしょうか？

Key concepts

• ゲノムインプリンティング
• 親由来効果
• インプリンティング疾患
• メチルCpG結合タンパク質 (MECP2)
• エピジェネティック機構遺伝子の変異
• 体質性エピジェネティック変化と体細胞性エピジェネティック変化

Mechanisms

希少なエピジェネティック疾患は、主に2つの経路で発生します。ゲノムインプリンティングでは、特定の遺伝子は、親特異的なエピジェネティックマークのために、母方または父方から遺伝した染色体からのみ発現します。インプリント領域の欠失、重複、またはメチル化異常は、遺伝子量を乱し、インプリンティング疾患を引き起こします。2番目の経路では、影響を受ける遺伝子はエピジェネティック機構自体の一部をコードしており、例えばDNAメチル化を読み取るメチルCpG結合タンパク質であるMECP2の変異は、レット症候群のように、ゲノム全体のエピジェネティックマークの解釈を障害し、神経発達を損ないます。どちらの経路においても、一次病変は、制御される遺伝子のコーディング内容ではなく、エピジェネティック制御に存在します。

Clinical relevance

これらの疾患は、エピジェネティック制御の障害がどのように明確な臨床症候群を引き起こし、遺伝学的およびエピジェネティックな診断検査に情報を提供するかを示しています。本項目は、教育的な目的のために基礎となるメカニズムを説明するものであり、個人の診断基準や管理に関する推奨事項を提供するものではありません。

Epidemiology

これらの疾患はそれぞれ個々に稀です。インプリンティング疾患や、レット症候群のような単一遺伝子性のエピジェネティック機構疾患は、集団における頻度が低いです。正確な発生率と有病率の数値は疾患特異的であり、ここでは要約せず、専門の臨床文献に報告されています。

History

インプリンティングが疾患を引き起こしうるという認識は、ヒト症候群における親由来効果の発見に続き、1999年にAmirらがレット症候群がDNAメチル化のリーダーであるMECP2の変異に起因することを示したことで、この分野は拡大しました。その後、RobertsonとFeinbergによるレビューは、これらの稀な体質性疾患を、エピジェネティック制御の障害がヒト疾患にどのように寄与するかというより広範な説明の中に位置づけました。

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

疾患を遺伝性ではなくエピジェネティックにするのは何ですか？

エピジェネティック疾患では、問題は遺伝子の発現が影響を受ける遺伝子のコーディング配列のみにあるのではなく、遺伝子がどのように制御されるか、例えば異常なインプリンティングマークやそれらのマークの欠陥のあるリーダーにあります。

なぜ一部の疾患は、染色体がどちらの親から来たかに依存するのですか？

インプリント遺伝子は親特異的なエピジェネティックマークを持ち、通常は片方の親のコピーからのみ発現するため、欠失やメチル化エラーは、影響を受けるコピーが母方か父方かによって異なる結果をもたらします。