クロマチン修飾薬とHDAC阻害薬

エピジェネティックマークは酵素によって書き込まれたり消去されたりするため、薬剤の標的となり得ます。クロマチン修飾薬、特にヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬とDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬は、クロマチンとメチル化のランドスケープを再形成することにより、がんにおける遺伝子の異常なサイレンシングを逆転させることを目的としています。このトピックでは、これらの薬剤がDNA配列ではなくエピジェネティックな機構にどのように作用するかを説明します。

Definition

クロマチン修飾薬とは、抑制的なクロマチンまたはDNAメチル化を維持する酵素を阻害することにより、ゲノムのエピジェネティック状態を変化させる薬剤です。HDAC阻害薬は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、ヒストンのアセチル化を促進して、より開いた転写が許容されるクロマチン状態を導く主要なクラスです。

Scope

この項目では、エピジェネティック治療の根拠、主要な2つの薬剤クラス（HDAC阻害薬とDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬）、サイレンシングされた遺伝子を再活性化するメカニズム、およびエピジェネティック状態の薬理学的逆転の概念について扱います。これはメカニズムに関する教育的な参考文献であり、処方や治療ガイドではありません。投与量に関する記述はありません。

Core questions

• エピジェネティックマークの可逆性が、それらを薬剤の標的とする理由は何ですか？
• HDAC阻害薬はどのようにしてサイレンシングされた遺伝子を再活性化するのですか？
• DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬はHDAC阻害薬とどのように異なりますか？
• なぜこれら2つのクラスが併用されることがあるのですか？

Key concepts

• エピジェネティック治療
• ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害
• ヒストンアセチル化とオープンクロマチン
• DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬
• サイレンシングされた遺伝子の再活性化
• エピジェネティックマークの薬理学的可逆性

Mechanisms

ヒストン脱アセチル化酵素はヒストンからアセチル基を除去し、クロマチンを凝縮させて転写を抑制します。HDAC阻害薬はこの除去を阻害するため、ヒストンはアセチル化されたままであり、クロマチンは緩み、以前にサイレンシングされていた遺伝子（一部の腫瘍抑制遺伝子やアポトーシス促進遺伝子を含む）が再発現する可能性があります。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬は、DNAメチル化の維持を妨げることで相補的に作用し、過剰にメチル化されたプロモーターが細胞分裂を通じてサイレンシングマークを失うようにします。これらの両クラスは、DNA配列ではなくクロマチンに作用する酵素を標的とするため、エピジェネティック状態の可逆性を利用しており、メチル化と脱アセチル化の両方によってサイレンシングされた遺伝子を再活性化するために、両者が併用されることもあります。

Clinical relevance

いくつかのHDAC阻害薬とDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬が抗がん剤として開発されており、エピジェネティック生物学が治療に応用されていることを示しています。この項目は、教育的な目的でのみ作用機序を説明するものであり、投与量に関する記述はなく、個別の治療決定の根拠となるものではありません。

History

ジメチルスルホキシド誘導体などの化合物が分化を誘導するという発見は、MarksとBreslowが代表的なHDAC阻害薬であるボリノスタットを開発するきっかけとなりました。一方、並行して行われた研究により、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬がプロモーターの過剰メチル化を逆転させる薬剤として確立されました。JohnstoneらはHDAC阻害薬の抗がん活性を特徴づけ、BaylinとJonesはこれらの薬剤が10年以上にわたって臨床エピジェネティック治療へと成熟していった経緯を追跡しました。

Debates

クロマチン修飾薬の選択性はいかにして達成されるのか？

HDAC阻害薬とDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬はゲノム全体で使用される機構に作用するため、その効果が悪性細胞に対して比較的選択的に現れる理由、およびその選択性を改善する方法は、依然として活発な研究課題です。

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

HDAC阻害薬は具体的にどのような作用をするのですか？

ヒストンからアセチル基を除去する酵素を阻害するため、ヒストンはアセチル化されたままであり、クロマチンは開いた状態を保ち、サイレンシングされていた遺伝子が再び発現できるようになります。

エピジェネティックマークが優れた薬剤標的と見なされるのはなぜですか？

DNA変異とは異なり、メチル化やヒストンの修飾は酵素によって付加されたり除去されたりするため、これらの酵素を阻害する薬剤は、原則として異常なエピジェネティック状態を逆転させることができます。