DNAメチル化とヒストン修飾

DNAメチル化とヒストン修飾は、共有結合性のエピジェネティック修飾として最もよく特徴づけられている2つのシステムです。これらはDNA自体と、DNAが巻き付いているヒストンタンパク質に作用し、細胞分裂を通じて遺伝する遺伝子発現パターンを、根底にあるDNA配列を変化させることなく設定するのに役立っています。この分野では、化学的修飾、それらを付加・除去する酵素、およびそれらを解釈するタンパク質をまとめて扱います。

Definition

DNAメチル化とヒストン修飾は、DNA塩基およびヒストンタンパク質に対する共有結合性で酵素的に可逆的な化学的変化であり、DNA配列を変化させることなくクロマチン構造と遺伝子転写を調節し、共にエピジェネティック制御の中核層を構成します。

Scope

この分野は、クロマチン上の共有結合性修飾、すなわちDNA中のシトシンのメチル化、およびヒストン尾部のアセチル化、メチル化、関連する修飾について読者に説明します。これらの修飾を確立し、解釈し、逆転させる酵素ファミリー、および2つのシステムが機械的にどのように連結しているかを紹介します。各修飾と酵素クラスの詳細な扱いはトピックエントリに委ねられており、この分野自体は方向付けのための概観であり、臨床的ガイダンスではありません。

Sub-topics

• DNAメチル化
• DNAメチルトランスフェラーゼとTET酵素
• ヒストンアセチル化
• ヒストンメチル化
• エピジェネティックマークのライター、リーダー、イレーサー

Core questions

• DNAおよびヒストン上の共有結合性修飾は、遺伝子が転写されるかどうかにどのように影響しますか？
• これらの修飾を付加し、読み取り、除去する酵素ファミリーはどれで、その活性はどのように標的化されますか？
• DNAメチル化とヒストン修飾システムは機械的にどのように連動していますか？
• これらの修飾はDNA複製を通じてどのように伝播し、エピジェネティック記憶を与えますか？

Key concepts

• 共有結合性クロマチン修飾
• 5-メチルシトシン
• ヒストン尾部修飾
• ライター、リーダー、イレーサー
• DNAメチル化とヒストン修飾間のクロストーク
• 遺伝可能な遺伝子発現状態
• ヘテロクロマチンとユークロマチン

Key theories

ヒストンコード仮説

ヒストン修飾の異なる組み合わせが、エフェクタータンパク質によって読み取られ、クロマチン状態と転写結果を特定する「コード」を構成すると提唱されており、DNA配列を超えてゲノムの情報容量を拡張します。

共有結合性修飾によるエピジェネティック記憶

複製後に維持メチルトランスフェラーゼによって伝播されるDNAメチル化パターンは、細胞世代を超えて遺伝子発現状態が記憶されるメカニズムを提供します。

Mechanisms

クロマチンには相互作用する2つの層が作用します。1つ目の層では、DNA中のシトシン塩基、主にCpGジヌクレオチドにメチル基が付加され、抑制複合体をリクルートし、転写抑制を安定化させることがあります。2つ目の層では、ヒストンのN末端尾部にアセチル基、メチル基、その他の基が修飾され、クロマチン凝縮を変化させ、エフェクタータンパク質の結合部位を形成します。これら2つの層は連動しており、メチル化DNAと特定のヒストン修飾は互いの機構をリクルートし、抑制的または許容的状態を強化します。修飾は「ライター」酵素によって付加され、「リーダー」モジュールによって認識され、「イレーサー」酵素によって除去されるため、システムは動的で可逆的です。

Clinical relevance

共有結合性のエピジェネティック修飾は多くの疾患状態で変化しており、それらを理解することは、健康科学におけるエピジェネティックおよびエピゲノム研究の解釈の基礎となります。この分野では、さらなる研究のための参照として、修飾とその酵素がどのように組織されているかを記述しており、記述的なものであり、個別の診断や治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

この分野は、クロマチン生物学に関する基礎的および総説レベルの文献を統合しています。DNAメチル化とヒストン修飾システムの連動、および遺伝可能な遺伝子制御におけるそれらの役割は分子生物学において十分に確立されていますが、ゲノムワイドなマッピング手法が成熟するにつれて、特定の修飾と機能の割り当ては引き続き洗練されています。

History

DNAメチル化が遺伝可能な制御情報を伝達しうるという認識は1970年代から1980年代にかけて現れ、バードの統合はそれをエピジェネティック記憶の基礎として位置づけました。並行して、ヒストン尾部が広範かつ可逆的に修飾されるという発見は、シュトラールとアリスの「共有結合性ヒストン修飾の言語」によって結晶化され、2番目の主要な修飾システムを確立しました。これら2つの流れは、その後の20年間で、共有結合性クロマチン修飾の統合された見解へと収束しました。

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

DNAメチル化とヒストン修飾はDNA配列を変化させますか？

いいえ。どちらもDNA塩基またはヒストンタンパク質に対する共有結合性の化学修飾であり、根底にあるヌクレオチド配列を変化させることなく遺伝子発現とクロマチン構造に影響を与えます。これがそれらをエピジェネティックにする理由です。

2つの修飾システムはどのように関連していますか？

それらは機械的に連動しています。メチル化DNAと特定のヒストン修飾は、互いの酵素とリーダータンパク質をリクルートすることができ、その結果、2つのシステムは共通の抑制的または許容的クロマチン状態を強化します。