チトクロームP450と酵素相互作用

チトクロームP450（CYP）酵素は、肝臓および腸における主要な薬物代謝システムであり、臨床的に重要な薬物動態学的薬物相互作用のほとんどは、これらの酵素を介して作用します。ある薬物がCYP酵素を阻害または誘導すると、併用薬のクリアランス速度が変化し、その曝露量、ひいてはその効果や毒性が増減します。このトピックでは、CYPを介した相互作用のメカニズム、およびそれらがどのように予測され分類されるかについて扱います。

Definition

チトクロームP450相互作用とは、ある物質がCYP酵素を阻害または誘導し、その酵素の基質である併用薬の代謝クリアランス、ひいては全身曝露量を変化させる薬物動態学的薬物相互作用のことです。

Scope

このトピックでは、主要な薬物代謝CYPアイソフォーム、可逆的阻害、メカニズムに基づく（不可逆的）阻害、および酵素誘導の区別、それらに起因する薬物曝露の変化、ならびにin vitroデータが臨床的相互作用の予測にどのように使用されるかについて扱います。これは、処方ガイダンスとしてではなく、メカニズムに関する参照知識として構成されています。

Core questions

• どのCYPアイソフォームが市販薬のほとんどを代謝し、基質特異性はどのように確立されますか？
• 可逆的阻害、メカニズムに基づく阻害、および誘導は、発現、消失、および程度の点でどのように異なりますか？
• in vitroの阻害および誘導データから臨床的相互作用はどのように予測されますか？
• 遺伝学および疾患は、併用薬とは独立してCYP活性をどのように変化させますか？

Key concepts

• CYPアイソフォーム（例：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2）
• 基質、阻害剤、および誘導剤
• 可逆的（競合的）阻害
• メカニズムに基づく（不可逆的）阻害
• 酵素誘導
• 初回通過代謝
• in vitro-in vivo外挿
• 対象薬（victim drug）および沈降薬（precipitant drug）

Mechanisms

チトクロームP450酵素は、主に肝臓および腸壁において、親油性薬物をより水溶性の代謝物に酸化します。沈降薬は、CYPアイソフォームを競合的に阻害するか、反応性中間体を形成することによって不可逆的に（メカニズムに基づく阻害）、基質薬のクリアランスを低下させ、その濃度を上昇させることがあります。可逆的阻害は迅速に現れるのに対し、メカニズムに基づく阻害からの回復には新しい酵素の合成が必要です。逆に、誘導剤は数日かけて酵素発現を増加させ、基質クリアランスを加速し、曝露量を低下させます。これは、セント・ジョーンズ・ワートがCYP3A4を誘導し、イマチニブの曝露量を減少させる場合に見られます。多くの薬物が少数の高頻度アイソフォーム、特にCYP3A4を共有しているため、in vitroでの阻害および誘導の測定は、どの組み合わせが臨床的に相互作用する可能性があるかを予測し、優先順位を付けるために使用されます。炎症などの疾患状態は、CYP活性を独立して抑制することがあり、酵素機能の遺伝的変動性に加わります。

Clinical relevance

CYPを介した相互作用は、臨床意思決定支援における多くの相互作用アラートや、薬剤添付文書の代謝に関する警告の根底にあり、それらを理解することで、特定の組み合わせが薬物レベルを増減させる理由が明確になります。この項目は、参照のためにそのような相互作用のメカニズムと分類を説明するものであり、投与量や個別化された管理に関する助言を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

規制当局のin vitroおよび臨床相互作用研究の枠組みに裏打ちされたメカニズム的および薬物動態学的研究は、CYP基質、阻害剤、および誘導剤を分類するためのエビデンスベースを形成しています。ここでは、そのエビデンスが治療を指示するためではなく、メカニズムを説明するために要約されています。

History

チトクロームP450システムは、20世紀半ばを通じて生化学的に特徴づけられ、1990年代までに個々のヒトアイソフォームとその基質、阻害剤、および誘導剤プロファイルの特定により、薬物相互作用の予測は、反応的で症例報告に基づく活動から、薬物開発および臨床薬理学における体系的でメカニズムに基づいた部分へと変革されました。

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

なぜCYP3A4はこれほど多くの薬物相互作用に関与しているのですか？

CYP3A4は肝臓と腸に豊富に存在し、市販薬の大部分を代謝するため、これを阻害または誘導すると、多くの基質の曝露に同時に影響を与え、代謝相互作用の最も一般的な単一の部位となっています。

酵素阻害と誘導の違いは何ですか？

阻害は酵素活性を低下させ、基質薬のレベルを上昇させることが多く、しばしば迅速に起こります。誘導は数日かけて酵素量を増加させ、基質レベルを低下させ、酵素が合成され分解されるにつれて効果が徐々に構築され、解消されます。