チトクロームP450システムと薬物相互作用

チトクロームP450（CYP）酵素は、ヒトの肝臓および腸におけるほとんどの酸化的薬物代謝を触媒する、ヘム含有モノオキシゲナーゼのスーパーファミリーです。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP1A2といった少数のアイソフォームが、臨床で使用される薬剤の大部分を処理しています。多くの薬剤がこれらの酵素を共有し、それらを阻害または誘導する可能性があるため、CYPシステムは代謝性薬物相互作用の中心的な機序的基盤となっています。

Definition

チトクロームP450システムは、分子状酸素とNADPHを用いて薬剤やその他の異物を酸化するヘム-チオレートモノオキシゲナーゼ酵素のスーパーファミリーであり、そのアイソフォームの共有利用、阻害、および誘導がほとんどの代謝性薬物相互作用の根底にあります。

Scope

このトピックでは、チトクロームP450酵素の構造と触媒サイクル、主要なヒト薬物代謝アイソフォームとその命名法、および薬物相互作用を引き起こすCYP阻害と誘導のメカニズムについて扱います。CYPシステムを化学的および薬理学的なトピックとして扱い、相互作用がどのように発生するかを記述するものであり、臨床的な投与量ガイダンスではありません。

Core questions

• チトクロームP450酵素は分子レベルでどのように薬剤を酸化するのですか？
• どのヒトCYPアイソフォームが臨床で使用されるほとんどの薬剤を代謝するのですか？
• CYP酵素はどのように命名され、ファミリーとサブファミリーに分類されるのですか？
• 酵素阻害と誘導はどのように薬物相互作用を引き起こすのですか？
• CYPを介した相互作用が個人間でこれほど異なるのはなぜですか？

Key concepts

• ヘム-チオレートモノオキシゲナーゼ
• CYP触媒サイクル
• 主要アイソフォーム（CYP3A4、2D6、2C9、2C19、1A2）
• CYP命名法（ファミリー/サブファミリー）
• 酵素阻害（可逆的およびメカニズムに基づく）
• 酵素誘導
• 薬物相互作用
• 基質、阻害剤、および誘導剤

Mechanisms

各チトクロームP450酵素は、システインチオレートによって配位されたヘム鉄を含んでいます。その触媒サイクルにおいて、酵素は基質と結合し、チトクロームP450レダクターゼを介してNADPHから電子を受け取り、分子状酸素を活性化し、1つの酸素原子を基質に挿入し、もう1つを水に還元します。ヒトゲノムは、配列同一性に基づいてファミリー（40%超を共有）およびサブファミリー（55%超を共有）に分類された多くのCYP遺伝子をコードしていますが、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP1A2といったごく一部のアイソフォームがほとんどの薬物酸化を担っています。相互作用は、ある薬剤がCYPアイソフォームを阻害し（競合的に、またはメカニズムに基づく不活性化を介して不可逆的に）、それによって併用される基質の濃度を上昇させる場合、あるいはアイソフォームを誘導し（通常は酵素発現を増加させる核内受容体を活性化することによって）、それによって基質濃度を低下させる場合に発生します。これらの効果の大きさは、アイソフォーム、関与する薬剤、および個々の酵素活性によって異なります。

Clinical relevance

チトクロームP450システムは、特定の薬剤を併用すると血中濃度が大幅に上昇または低下する可能性がある理由を説明しており、これがCYP基質、阻害剤、および誘導剤のプロファイルが薬剤開発および相互作用予測中に評価される理由です。主要なアイソフォームに関する知識は、遺伝的差異やその他の要因が代謝をどのように変化させるかについても理解を深めます。この項目は、これらのメカニズムを参照知識として記述するものであり、個別化された投与量や相互作用管理の指示を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

CYP酵素の特性評価は、酵素学、組換え酵素およびミクロソーム研究、ヒト薬物動態相互作用研究に基づいており、遺伝子およびアイソフォームの命名法は常設委員会によって維持されています。規制当局の薬物相互作用に関するガイダンス（例えば、米国FDAおよびEMAからのもの）は、CYPに基づく相互作用の可能性を開発中にどのように研究すべきかを規定していますが、このトピック項目はプロトコルではなく教育的な概要です。

History

チトクロームP450は、1960年代初頭に、一酸化炭素複合体が450 nmで光を吸収するミクロソーム色素にちなんで命名され、薬物酸化の酸素活性化触媒としての役割は、その後の10年間で確立されました。1980年代以降のCYP遺伝子のクローニングと配列決定により、系統的なファミリーおよびサブファミリー命名法が確立され、主要なヒト薬物代謝アイソフォームの少数のセットが認識されたことで、このシステムは代謝性薬物相互作用を予測するための組織的な枠組みとなりました。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• David R. Nelson
• Daniel W. Nebert
• Jiunn H. Lin

Seminal works

• guengerich-2001
• nelson-2004

Frequently asked questions

なぜCYP3A4は薬物相互作用にとってそれほど重要なのでしょうか？

CYP3A4は肝臓および腸で最も豊富に存在するCYPアイソフォームであり、市販されている薬剤の大部分を代謝するため、CYP3A4の阻害剤または誘導剤は、多くの併用薬の血中濃度に影響を与える可能性があります。

酵素阻害と誘導の違いは何ですか？

阻害はCYP酵素の活性を低下させ、基質薬剤の血中濃度を上昇させる傾向があり、しばしば数時間以内に起こります。一方、誘導は数日かけて酵素量と活性を増加させ、基質濃度を低下させる傾向があります。