薬物動態学的薬物相互作用

薬物動態学的薬物相互作用とは、ある薬剤（促進剤）が別の薬剤（対象薬剤）の体内での処理、すなわち吸収、分布、代謝、排泄を変化させることにより、対象薬剤が作用部位に到達する量とその部位に留まる期間が変化する現象を指します。薬剤本来の作用は変化せず、時間経過に伴う濃度が変化します。

Definition

薬物動態学的薬物相互作用とは、促進剤が対象薬剤の吸収、分布、代謝、または排泄を変化させることにより、対象薬剤の作用部位における濃度を変化させる相互作用であり、その薬理学的メカニズムを直接的に変化させるものではありません。

Scope

本項目では、薬物動態学的相互作用の古典的な4つの部位、すなわち吸収、分布、代謝、排泄について扱います。特に、薬物代謝酵素を介した代謝相互作用とトランスポーターを介した相互作用に重点を置いています。これらは、薬力学的相互作用（濃度は変化しない）とは区別される、メカニズム的かつ参照資料として扱われ、投与量や処方に関する指示は提供しません。

Core questions

• 吸収、分布、代謝、排泄のどの段階が変化しているのか？
• 促進剤は代謝酵素またはトランスポーターを阻害しているのか、それとも誘導しているのか？
• その結果生じる対象薬剤の曝露変化は、どの程度大きく、臨床的にどの程度意味があるのか？

Key concepts

• 対象薬剤と促進剤
• 吸収相互作用（キレート形成、pH変化、運動性）
• 分布と血漿タンパク質結合からの置換
• 代謝阻害と誘導
• チトクロームP450酵素
• 薬物トランスポーター（P-糖タンパク質など）
• 薬物曝露（濃度-時間曲線下面積）

Mechanisms

吸収段階では、促進剤が対象薬剤と結合またはキレートを形成したり、胃のpHを変化させたり、腸管運動を変化させたりすることで、吸収される量が変化します。分布段階では、血漿タンパク質結合からの置換により、遊離薬物濃度が一時的に上昇することがありますが、クリアランスが代償するため、臨床的には軽微であることが多いです。最も臨床的に重要な相互作用は代謝に関するものです。代謝酵素を阻害する促進剤は対象薬剤の濃度を上昇させ、酵素を誘導する促進剤は濃度を低下させます。これらの効果の大部分は、チトクロームP450酵素によって媒介されます (tanaka-1998)。排泄に関する相互作用は、腎尿細管分泌と再吸収、または胆汁クリアランスに作用します。P-糖タンパク質などの膜トランスポーターは取り込みと排出を制御しており、酵素作用と並行して、ある薬剤が別の薬剤の曝露を変化させるさらなる部位となります (itc-2010; durr-2000)。

Clinical relevance

薬物動態学的相互作用は、多くの臨床的に重要な薬物間相互作用の原因となっており、患者が報告しない可能性のある市販薬やハーブサプリメントが関与するものも含まれます (honig-1998; durr-2000)。本項目では、曝露変化が生じるメカニズムを説明し、相互作用の証拠を評価するのに役立ちます。これは、現在の専門情報源と個別の評価を必要とする処方、モニタリング、または投与量に関するガイダンスではありません。

Evidence & guidelines

どの酵素やトランスポーターが薬剤を処理するかを特性評価することは、現代の医薬品開発と規制評価の核心部分であり、薬物動態学的相互作用がどこで発生するかを予測します (itc-2010)。臨床的に重要な相互作用に関するレビューでは、チトクロームP450代謝の中心的な役割が強調されています (tanaka-1998)。特定の組み合わせ、用量調整、およびモニタリングに関する決定は、現在の臨床ガイドラインに属し、この参照項目には含まれません。

History

薬物動態学的相互作用の体系的でメカニズムに基づいた理解は、20世紀後半にチトクロームP450酵素ファミリーが特性評価され、薬物トランスポーターが特定され、臨床曝露変化と関連付けられるにつれて発展しました。一般的な非処方薬やハーブ製品が強力な酵素誘導剤または阻害剤として作用しうるという認識（セント・ジョーンズ・ワートがCYP3A4とP-糖タンパク質を誘導することによって示される）は、従来の処方薬を超えてこの分野を広げました (durr-2000; honig-1998)。

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

薬物動態学的相互作用は薬力学的相互作用とどう違うのですか？

薬物動態学的相互作用は、吸収、分布、代謝、または排泄を変化させることにより、薬剤の存在量（濃度）を変化させます。薬力学的相互作用は、濃度は変化させませんが、2つの薬剤が同じまたは反対のシステムに作用するため、薬剤の効果を変化させます。

代謝阻害が代謝誘導よりも危険な場合が多いのはなぜですか？

薬剤をクリアランスする酵素を阻害すると、その濃度が比較的速く上昇し、毒性のリスクが増大する可能性があります。誘導は濃度を低下させ、新しい酵素が合成されるにつれてよりゆっくりと進行する傾向があります。どちらも臨床的に重要であり、逆の方向に作用します。