チトクロームP450酵素相互作用

チトクロームP450（CYP）酵素は、ヘムを含む酸化酵素ファミリーであり、肝臓と腸に集中して存在し、臨床で使用される薬剤の大部分を代謝します。チトクロームP450酵素相互作用は、ある薬剤や物質が、別の薬剤がクリアランスに依存するCYP酵素を阻害または誘導し、その薬剤の濃度、ひいてはその効果を変化させる場合に発生します。

Definition

チトクロームP450酵素相互作用とは、ある物質が、併用される薬剤の代謝を担うCYPアイソフォームを阻害または誘導することにより、その薬剤の作用部位での濃度を上昇（阻害）または低下（誘導）させる薬物動態学的相互作用です。

Scope

このトピックでは、CYP酵素がどのように薬剤を代謝するか、基質、阻害剤、誘導剤の概念、薬物代謝に関与する主要な個々のアイソフォーム（CYP3A4やCYP2D6など）、および阻害と誘導が薬物曝露の変化にどのように変換されるかを扱います。これは、薬物動態学的相互作用の大部分の根底にある酵素レベルのメカニズムであり、投与量や処方に関するガイダンスとしてではなく、参考資料として提示されています。

Core questions

• どのCYPアイソフォームが対象薬物を代謝しますか？
• その薬剤は、そのアイソフォームの阻害剤ですか、それとも誘導剤ですか？
• 結果として生じる曝露の変化は、どのくらいの速さで、どのくらいの強さで発現しますか？

Key concepts

• 基質、阻害剤、誘導剤
• CYP3A4と腸管初回通過代謝
• CYP2D6と遺伝子多型
• 酵素阻害（競合的およびメカニズムに基づく）
• 酵素誘導（酵素合成の増加）
• 対象薬物濃度と臨床効果

Mechanisms

ほとんどの薬物酸化は少数のCYPアイソフォームによって行われ、CYP3A4は市販薬の大部分を処理し、肝臓と腸壁の両方に豊富に存在します。ある薬剤が、対象薬物をクリアするアイソフォームを阻害すると、対象薬物は蓄積し、その効果（毒性を含む）が増加します。競合阻害は阻害剤がクリアされると解消されますが、メカニズムに基づく阻害は新しい酵素が生成されるまで持続する可能性があります。ある薬剤がアイソフォームを誘導すると、体は数日から数週間にわたってより多くの酵素を合成し、対象薬物の濃度と潜在的にその有効性を低下させます（tanaka-1998）。物質は処方薬である必要はありません。セントジョーンズワートはCYP3A4（およびP-糖タンパク質）を誘導する一方、グレープフルーツの成分は腸管のCYP3A4を阻害し、一部の経口薬の吸収を高めます（durr-2000; bailey-2012）。

Clinical relevance

CYP酵素はほとんどの薬剤を代謝するため、CYPを介した阻害と誘導は、患者が見過ごす可能性のある食品やハーブ製品を含む、臨床で遭遇する多くの重要な薬物動態学的相互作用の原因となります（tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000）。この項目は、エビデンス評価を支援するための酵素レベルのメカニズムを説明するものであり、現在の専門的なガイダンスと個別の評価を必要とする投与量、モニタリング、または処方決定の出典ではありません。

Evidence & guidelines

どのCYPアイソフォームが薬剤を代謝するか、そして候補薬がそれらのアイソフォームを阻害または誘導するかを特定することは、CYPを介した相互作用がどこで発生するかを予測するため、薬物開発および規制上の相互作用評価の標準的な要素です（tanaka-1998）。特定の基質-阻害剤または基質-誘導剤の組み合わせに関する具体的な臨床的推奨事項は、現在のガイドラインに属し、この参考文献の範囲外です。

History

チトクロームP450は、1950年代後半から1960年代初頭に観察された、一酸化炭素結合還元型の特徴的な450ナノメートルの吸収ピークにちなんで名付けられました。その後の数十年間で、このファミリーは明確な基質特異性を持つ異なるアイソフォームに分解され、CYP3A4とCYP2D6が主要な薬物代謝酵素として認識されたことで、CYP阻害と誘導は薬物相互作用を理解し予測するための中心的な組織原理となりました（tanaka-1998）。

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

なぜグレープフルーツは一部の薬に影響を与えるのですか？

グレープフルーツの成分は、腸壁のチトクロームP450 3A4を阻害し、特定の経口薬の初回通過代謝を減少させるため、より多くの薬が血流に到達します。これは、食品を介したCYP酵素相互作用の典型的な例です。

酵素誘導は酵素阻害と同じくらい速く作用しますか？

一般的にはそうではありません。阻害は比較的迅速に薬物レベルを変化させることができますが、誘導は酵素合成の増加によって作用し、通常、数日から数週間かけて発現し、元に戻ります。