β-ラクタマーゼ耐性と阻害剤

β-ラクタマーゼは、β-ラクタム環が標的に到達する前にこれを加水分解する細菌酵素であり、この抗生物質クラスに対する最も重要な耐性メカニズムである。β-ラクタマーゼ阻害剤は、これらの酵素に結合して不活性化し、パートナーとなるβ-ラクタムの活性を回復させる補助分子である。

Definition

β-ラクタマーゼは、β-ラクタム環の加水分解を触媒し、抗生物質を不活性化する酵素である。β-ラクタマーゼ阻害剤は、これらの酵素に（共有結合的または非共有結合的に）結合し、併用されるβ-ラクタムを保護する化合物である。

Scope

このトピックでは、β-ラクタマーゼのメカニズムと分類、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼおよびカルバペネム加水分解酵素の拡散、β-ラクタマーゼ阻害剤の化学的性質と理論的根拠、ならびに耐性伝播における可動遺伝因子（mobile genetic elements）の役割について扱う。これは参照用の概要であり、処方に関する指針を提供するものではない。

Core questions

• β-ラクタマーゼはどのようにβ-ラクタム系抗生物質を不活性化するのか？
• β-ラクタマーゼはどのように分類されるのか、またESBLとカルバペネマーゼとは何か？
• β-ラクタマーゼ阻害剤はどのように活性を回復させるのか、またなぜβ-ラクタムと併用されるのか？

Key concepts

• β-ラクタム環の加水分解
• Ambler分子分類（A、B、C、D）
• セリンβ-ラクタマーゼ vs メタロ-β-ラクタマーゼ
• 基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBLs）
• カルバペネマーゼ
• β-ラクタマーゼ阻害剤
• 自殺（メカニズムベース）阻害
• 可動遺伝因子と遺伝子伝達

Mechanisms

ほとんどのβ-ラクタマーゼはセリンヒドロラーゼであり、ペニシリン結合タンパク質と同様にβ-ラクタムとアシル酵素を形成するが、その後これを迅速に加水分解し、活性酵素を再生して薬剤を破壊する。一方、メタロ-β-ラクタマーゼは亜鉛イオンを用いて環を加水分解する（Bush & Bradford, 2016）。これらの酵素は、Ambler分子分類により、セリンクラスのA、C、DとメタロクラスのBに分類され、この分類はそれらの基質範囲と阻害剤感受性を整理する。基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（extended-spectrum beta-lactamases）は、多くのセファロスポリンへの加水分解を拡大し、カルバペネマーゼはカルバペネムにまでこれを拡大する（Fisher & Mobashery, 2016）。クラブラン酸のような古典的なβ-ラクタマーゼ阻害剤は、感受性のあるセリン酵素を共有結合的に捕捉するメカニズムベースの（「自殺型」）阻害剤として作用するが、より新しいジアザビシクロオクタンおよびボロネート阻害剤は追加の酵素クラスをカバーする。阻害剤自体は一般的に有用な抗菌活性をほとんど持たないため、パートナーとなるβ-ラクタムと配合される（Drawz & Bonomo, 2010）。これらの酵素の広範な分布は、細菌間で移動するプラスミド、トランスポゾン、インテグロン上の遺伝子の保有を反映している（Partridge et al., 2018）。

Clinical relevance

β-ラクタマーゼは、β-ラクタム活性が時間とともに失われる多くの原因を説明しており、阻害剤との併用はこれらの薬剤を維持するための中心的な戦略である。このトピックは、抗菌薬耐性と管理を教える上で基礎となる。本項目は、教育的な方向付けのためにメカニズムと薬剤クラスを記述するものであり、投与量や治療決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

β-ラクタマーゼを介した耐性は世界的な問題である。基質特異性拡張型β-ラクタマーゼは腸内細菌科（Enterobacterales）に広く分布しており、カルバペネマーゼ（KPCのようなセリン酵素やNDMのようなメタロ酵素）は国際的に拡散している。これらの拡散は、種内および種間で耐性遺伝子を伝達する可動遺伝因子によって推進される（Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016）。

Evidence & guidelines

β-ラクタマーゼの検出と報告は、標準化された表現型および分子検査、ならびにEUCASTやCLSIなどの機関からのブレイクポイントに基づいている。一方、耐性サーベイランスは管理フレームワークに情報を提供する。この概要は、特定のガイドラインではなく、根底にある酵素学と阻害剤戦略をまとめたものである。

History

この現象はペニシリンの広範な使用以前から存在していた。AbrahamとChain（1940）は、ペニシリンを破壊できる細菌酵素を報告し、これが後にβ-ラクタマーゼとして知られるようになるものの最初の記述となった。ブドウ球菌ペニシリナーゼ、プラスミド媒介広域スペクトル酵素、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ、カルバペネマーゼといった連続的な酵素の波が、新しいβ-ラクタムの登場ごとに続き、それらに対抗するために1970年代以降、β-ラクタマーゼ阻害剤が開発された（Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

β-ラクタマーゼは何をするのか？

これは細菌酵素であり、抗生物質のβ-ラクタム環を加水分解（開裂）し、細胞壁のトランスペプチダーゼ標的を不活性化する前に薬剤を不活性化する。

なぜβ-ラクタマーゼ阻害剤はβ-ラクタムと併用されるのか？

ほとんどの阻害剤はそれ自体では抗菌活性をほとんど持たない。これらはβ-ラクタマーゼに結合して不活性化し、パートナーとなるβ-ラクタムがその標的に到達できるようにするため、単独で使用されるのではなく配合される。