β-ラクタム系および細胞壁合成阻害薬
β-ラクタム系および細胞壁合成阻害薬は、ペプチドグリカン細胞壁の構築を妨げることにより細菌を殺傷または増殖を阻止する抗菌薬です。ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタムなどのβ-ラクタム系薬剤は、ペプチドグリカンの架橋に関与するペニシリン結合タンパク質をアシル化する4員環のβ-ラクタム環を共有しており、臨床医学において最も広く使用されている抗生物質クラスを構成しています。
Definition
細胞壁合成阻害薬は、細菌のペプチドグリカン生合成の1つまたは複数の段階を阻害する抗菌薬であり、β-ラクタム系薬剤はその主要なサブグループです。β-ラクタム系薬剤は、ペニシリン結合タンパク質のトランスペプチダーゼドメインを共有結合的に不活性化する反応性のβ-ラクタム環によって化学的に定義されます。
Scope
この分野では、細胞壁に作用する抗菌薬の化学的性質と薬理学、すなわちβ-ラクタム環とその作用機序、主要なβ-ラクタム系サブクラス（ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム）、それらを加水分解するβ-ラクタマーゼ酵素、および活性を回復させるために開発された阻害薬について読者に説明します。これは抗菌化学療法における参照概要であり、処方や投与に関する指針を提供するものではありません。
Sub-topics
Core questions
- β-ラクタム環はどのようにしてペニシリン結合タンパク質を不活性化し、細胞壁の架橋を阻害するのですか？
- ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタムは、構造とスペクトルにおいてどのように区別されますか？
- 細菌はどのようにしてβ-ラクタム系薬剤に耐性を示すのですか、またβ-ラクタマーゼ阻害薬はその耐性にどのように対抗するのですか？
Key concepts
- β-ラクタム環
- ペプチドグリカン生合成
- ペニシリン結合タンパク質（PBPs）
- トランスペプチダーゼと架橋
- 殺菌作用
- β-ラクタマーゼによる加水分解
- β-ラクタマーゼ阻害薬
- 時間依存性殺菌
Mechanisms
β-ラクタム系薬剤は、ペプチドグリカン前駆体の末端D-アラニル-D-アラニンの構造アナログとして作用します。ひずんだβ-ラクタム環は、隣接するグリカン鎖を架橋するトランスペプチダーゼであるペニシリン結合タンパク質（PBPs）の活性部位セリンをアシル化し、酵素を共有結合的に不活性化します（Sauvage et al., 2008）。架橋の喪失は細胞壁を弱め、活発に分裂している細菌では溶解につながります。耐性は主に、標的に到達する前に環を加水分解するβ-ラクタマーゼ酵素、変化したまたは獲得された低親和性PBP、および透過性の低下または排出（efflux）によって生じます（Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016）。細菌がペニシリンを破壊する酵素を産生するという発見（Abraham & Chain, 1940）は、現在このクラス全体を特徴づける耐性問題を予見していました。
Clinical relevance
β-ラクタム系薬剤は、多くの細菌感染症の治療の中心であり、抗菌薬の薬理学、薬力学、および耐性を教える上での基準点となっています。その作用機序を理解することは、その広範な有用性と、それらを制限する耐性のパターンを説明します。この項目は、教育的な方向付けのために薬剤クラスと作用機序を記述するものであり、投与量や個別化された治療の推奨の出典ではありません。
Epidemiology
β-ラクタム系薬剤に対する耐性は、世界中の抗菌薬療法において最も重大な問題の一つであり、β-ラクタマーゼ（広域スペクトルおよびカルバペネム加水分解酵素を含む）の拡散や、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）におけるPBP2aのような低親和性PBPの出現によって引き起こされています（Fisher & Mobashery, 2016）。プラスミドやその他の遺伝因子上の耐性遺伝子の移動性は、その世界的な拡散を加速させています。
Evidence & guidelines
β-ラクタム系薬剤の感受性に基づいた使用は、EUCASTやCLSIなどの機関によって維持されている標準化されたin vitro試験とブレイクポイントに根ざしており、β-ラクタマーゼの疫学に関するサーベイランスは経験的治療の枠組みに情報を提供します。本概要は、特定の臨床ガイドラインを再現するのではなく、作用機序および分類に関するエビデンスを要約しています。
History
このクラスは、アレクサンダー・フレミングによるペニシリンの発見と、1940年代のオックスフォードグループによるその開発から始まりました。ほぼ直後に、アブラハムとチェイン（Abraham & Chain, 1940）は、ペニシリンを破壊できる細菌酵素を報告し、β-ラクタマーゼを介した耐性を予期していました。その後の数十年間で、半合成ペニシリン、連続するセファロスポリン世代、カルバペネム、およびモノバクタムのアズトレオナムが開発され、さらに古い薬剤を保護するためにβ-ラクタマーゼ阻害薬も開発されました（Bush & Bradford, 2016）。
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- なぜβ-ラクタム系薬剤は細胞壁合成阻害薬と呼ばれるのですか？
- これらはペニシリン結合タンパク質を不活性化することにより、細菌のペプチドグリカン構築の架橋段階を阻害するため、細胞壁が適切に完成できません。すでに構築された壁には作用しません。
- β-ラクタム系薬剤の主要なサブクラスは何ですか？
- ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタムです。これらはすべてβ-ラクタム環を共有していますが、その融合環系、スペクトル、およびβ-ラクタマーゼに対する安定性が異なります。