オートファジーとマクロオートファジー

オートファジーは、細胞が自身の細胞質成分（損傷した細胞小器官、タンパク質凝集体、細胞質ゾル全体）を隔離し、分解とリサイクルのためにリソソームに送達する、保存された異化プロセスです。主要かつ最もよく研究されている形態であるマクロオートファジーは、二重膜のオートファゴソームでカーゴを包み込み、それがリソソームと融合します。栄養ストレスへの適応応答および品質管理メカニズムとして、オートファジーは細胞の生存を促進しますが、細胞死経路や疾患とも関連しています。

Definition

オートファジーは、細胞が自身の成分を分解・リサイクルするリソソーム依存性の異化プロセスです。マクロオートファジーでは、細胞質カーゴが二重膜のオートファゴソームに包まれ、分解のためにリソソームと融合します。

Scope

このトピックでは、マクロオートファジーの段階（誘導、核形成、オートファゴソーム形成、リソソーム融合）、それを調節する代謝シグナル（特にmTORとAMPK）、細胞の恒常性維持とストレス生存におけるその役割、および老化と疾患との関連について扱います。オートファジーの主要な生存機能と、より議論の多い細胞死における役割を区別し、後者はアポトーシスとネクローシスのトピックと関連付けられます。

Core questions

• オートファゴソームはどのように形成され、リソソームに送達されるのでしょうか？
• どのような栄養およびエネルギーシグナルがオートファジーをオン・オフするのでしょうか？
• オートファジーはどのように品質管理および生存メカニズムとして機能するのでしょうか？
• オートファジーはいつ細胞の生存を支持し、いつ細胞死に寄与するのでしょうか？

Key concepts

• マクロオートファジー
• オートファゴソームとオートリソソーム
• ATG（オートファジー関連）遺伝子
• mTORシグナル伝達
• AMPKエネルギー感知
• 選択的オートファジー（例：マイトファジー）
• 細胞保護的オートファジーと細胞毒性的オートファジー

Mechanisms

マクロオートファジーは段階的に進行します。隔離膜（ファゴフォア）が核形成し、伸長し、カーゴを囲んで閉鎖して二重膜のオートファゴソームを形成します。その後、オートファゴソームはリソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこで内容物が分解され、構成要素がリサイクルされます。このプロセスはオートファジー関連（ATG）タンパク質によって制御され、栄養状態とエネルギー状態によって調整されます。mTOR複合体は栄養が豊富なときにオートファジーを抑制し、エネルギーセンサーであるAMPKはエネルギーストレス下でオートファジーを活性化するため、飢餓やストレスは自己消化の協調的な増加を促進します。損傷したミトコンドリア（マイトファジー）などの特定のカーゴを標的とする選択的形態は、品質管理を提供します。凝集体や機能不全の細胞小器官を除去し、栄養素を放出することで、オートファジーは一般的に生存を促進しますが、過剰または調節不全のオートファジーは細胞死を伴う、またはそれに寄与することもあります。

Clinical relevance

オートファジーは、タンパク質凝集体のクリアランス障害が病態に寄与する神経変性疾患、感染症と免疫、そして文脈に応じて腫瘍細胞を保護することも支持することもある癌など、広範な病態に関与しています。また、老化とも関連しています。この項目は参照のためのメカニズムを説明するものであり、診断基準や治療推奨を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

オートファジーの理解は、主要な総説で確立された分子遺伝学と細胞生物学に基づいています。ATG遺伝子の同定と経路の解明は、2016年に大隅良典に授与されたノーベル生理学・医学賞によって認められました。

History

細胞内容物のリソソーム分解は、1960年代にクリスチャン・ド・デューブによって初めて記述され、彼がオートファジーという用語を造語しました。分子機構は、1990年代に大隅良典が行った酵母の遺伝子スクリーニングによってオートファジー関連（ATG）遺伝子が同定されるまで不明瞭なままでした。この研究は2016年のノーベル賞を受賞し、発生、免疫、神経変性、癌、老化におけるオートファジーの役割の研究分野を開拓しました。

Debates

オートファジーは細胞を殺すのか、それとも保護するのか？

オートファジーは主に生存メカニズムですが、一部の状況では広範なオートファジー活性が死滅する細胞に付随し、「オートファジー性細胞死」が真の細胞死経路なのか、それとも主に生存への失敗した試みなのかという未解決の疑問を提起しています。

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

オートファジーとアポトーシスの違いは何ですか？

アポトーシスは細胞を解体する調節された細胞死プログラムであるのに対し、オートファジーは主に細胞がストレスを乗り切るのを助ける異化リサイクルプロセスです。両経路は相互に関連し、互いに影響を及ぼし合う可能性がありますが、オートファジーはデフォルトで細胞死メカニズムではありません。

一般的なオートファジーと比べて、マクロオートファジーとは何を意味しますか？

オートファジーは、リソソームによる自己分解のいくつかの経路を包括する用語です。マクロオートファジーは主要な形態であり、二重膜のオートファゴソームがカーゴを包み込み、それをリソソームに送達します。これはミクロオートファジーやシャペロン介在性オートファジーとは区別されます。