壊死と細胞死

壊死は、細胞膜の完全性の喪失、細胞内容物の漏出、およびそれに伴う炎症反応を特徴とする細胞死の一形態である。従来、重度の損傷に続く偶発的で非制御的な死と考えられてきたが、壊死には、同じ形態を示すものの、明確な分子経路を経て進行するネクロトーシスなどの制御された変異体が含まれることが現在では認識されている。壊死は、その炎症性後遺症と組織における形態学的パターンによってアポトーシスと区別される。

Definition

壊死は、形質膜の破裂、細胞内内容物の放出、およびそれに続く炎症反応を特徴とする細胞死の一種であり、圧倒的な損傷による偶発的（非制御的）死と、ネクロトーシスなどの制御された壊死経路の両方を含む。

Scope

このトピックでは、壊死の形態、その主要な組織パターン（凝固壊死、融解壊死、乾酪壊死、脂肪壊死、フィブリノイド壊死、壊疽性壊死）、偶発的壊死と制御された壊死の区別、および最もよく特徴付けられた制御された壊死経路としてのネクロトーシスについて扱う。壊死とアポトーシスを対比するが、詳細なアポトーシス機構については姉妹トピックに譲る。

Core questions

• 壊死は形態学的および免疫学的にアポトーシスとどのように異なるか？
• どのような壊死の組織パターンが存在し、それらは何を示すか？
• 壊死は常に非制御的であるのか、それともプログラムされた経路であるのか？
• 壊死は細胞内容物の放出を通じてどのように炎症を引き起こすのか？

Key concepts

• 形質膜の完全性の喪失
• 凝固壊死
• 融解壊死
• 乾酪壊死
• 脂肪壊死、フィブリノイド壊死、壊疽性壊死
• ネクロトーシス（制御された壊死）
• 損傷関連分子パターンと炎症

Mechanisms

偶発的壊死では、重度の損傷によりATPが枯渇し、膜および細胞小器官の完全性が損なわれ、細胞が腫脹して破裂する。損傷関連分子パターンを含む細胞内内容物が周囲に漏出すると、炎症細胞が動員される。これは、壊死を免疫学的に沈黙したアポトーシスプロセスと区別する特徴である。形態学的パターンは、組織と原因によって異なる。凝固壊死は虚血後の実質臓器で構造を維持し、融解壊死は脳や膿瘍で組織を溶解し、乾酪壊死は結核に典型的なチーズ状の病巣を形成し、脂肪壊死、フィブリノイド壊死、壊疽性壊死は特定の状況を反映する。ネクロトーシスは、受容体相互作用型プロテインキナーゼ（RIPK1およびRIPK3）と偽キナーゼMLKLを介して実行される制御された形態であり、これらが形質膜を透過させ、遺伝的制御下で壊死形態を生み出す。

Clinical relevance

組織における壊死のパターンを認識することは、疾患プロセスの局在化と特徴付けに役立つ。例えば、凝固壊死は梗塞を示し、乾酪壊死は肉芽腫性感染症を示唆し、融解壊死は膿瘍または脳梗塞を示唆する。この項目では、参照のためにこれらのパターンを説明しており、診断閾値や管理指針を提供するものではない。

Evidence & guidelines

壊死とその制御された変異体の分子分類は、細胞死命名委員会（Nomenclature Committee on Cell Death）の専門家コンセンサスによって統合されており、古典的な組織パターンは標準的な病理学の参考文献に成文化されている。

History

壊死は、長らく致死的な損傷後の細胞の無秩序な崩壊として形態学的に定義され、1972年に特徴付けられたアポトーシスと対比されてきた。2000年代から2010年代にかけて、一部の壊死が遺伝的にプログラムされていること（RIPK3とMLKLによって実行されるネクロトーシス）が発見され、すべての壊死が偶発的であるという仮定が覆され、制御された細胞死と偶発的な細胞死を区別する更新された命名法が促された。

Debates

生体内での壊死のうち、制御されたものと偶発的なものの割合はどのくらいか？

ネクロトーシスおよびその他の制御された壊死経路の認識は、疾患で見られる壊死が、受動的な崩壊ではなく、調節可能なプログラムされた経路をどの程度反映しているかという疑問を提起した。このバランスは損傷や組織によって異なり、現在も研究中である。

Key figures

• Guido Kroemer
• Peter Vandenabeele
• Douglas Green

Seminal works

• galluzzi-2018-nomenclature
• pasparakis-vandenabeele-2015

Frequently asked questions

壊死は炎症を引き起こすのに、アポトーシスは通常そうしないのはなぜですか？

壊死は形質膜を破裂させ、細胞内内容物、特に免疫系への危険信号として機能する分子を放出します。一方、アポトーシスは細胞を膜結合小体に包み込み、内容物をこぼすことなく除去されます。

ネクロトーシスは壊死と同じですか？

ネクロトーシスは壊死形態を生成しますが、特定のキナーゼ（RIPK1、RIPK3）とエフェクターMLKLによって駆動される制御された経路であるため、圧倒的な損傷によって引き起こされる偶発的壊死ではなく、プログラムされたサブタイプです。