Sistem Enzim Sitokrom P450

Sistem sitokrom P450 (CYP) adalah superfamili monooxygenase haem-thiolate — dinamai berdasarkan absorbansi khas 450 nm dari bentuk terikat karbon monoksida — yang mengkatalisis sebagian besar metabolisme obat Fase I oksidatif. Sejumlah kecil isoform, terutama CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP1A2, bertanggung jawab atas metabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis.

Definition

Sistem enzim sitokrom P450 adalah superfamili monooxygenase yang mengandung haem terikat membran yang, menggunakan oksigen molekuler dan NADPH, mengoksidasi berbagai senyawa endogen dan asing serta melakukan sebagian besar metabolisme obat oksidatif Fase I.

Scope

Topik ini mencakup struktur dan fungsi katalitik enzim sitokrom P450, isoform utama yang memetabolisme obat, serta mekanisme induksi dan inhibisi enzim yang menjadikan sistem ini sumber utama interaksi dan variabilitas obat-obatan. Ini bersifat edukatif dan tidak memberikan saran dosis.

Core questions

• Apa mekanisme katalitik monooxygenase sitokrom P450?
• Isoform CYP mana yang memetabolisme sebagian besar obat yang digunakan secara klinis?
• Bagaimana induksi dan inhibisi enzim mengubah metabolisme yang dimediasi CYP?
• Mengapa sistem CYP merupakan situs utama interaksi obat-obat?

Key concepts

• Monooxygenase haem-thiolate
• Isoform utama pemetabolisme obat (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Induksi enzim
• Inhibisi enzim (kompetitif dan berbasis mekanisme)
• Penggabungan NADPH-sitokrom P450 reduktase
• Hubungan substrat, inhibitor, dan induser
• Ekspresi jaringan (hati dan usus)

Mechanisms

Enzim sitokrom P450 adalah protein haem-thiolate yang sebagian besar tertambat di retikulum endoplasma hepatosit dan enterosit. Menggunakan elektron yang dihantarkan oleh NADPH-sitokrom P450 reduktase, enzim ini mengaktifkan oksigen molekuler dan memasukkan satu atom oksigen ke dalam substrat sambil mereduksi yang lain menjadi air, mengkatalisis hidroksilasi, dealkilasi, dan oksidasi heteroatom (Guengerich, 1999). Meskipun genom manusia mengkode banyak CYP, beberapa isoform dalam famili CYP1, CYP2, dan CYP3 melakukan sebagian besar oksidasi obat, dengan CYP3A4 menjadi yang paling penting berdasarkan luasnya substrat (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Aktivitasnya sangat bervariasi: dapat ditingkatkan oleh induser yang meningkatkan ekspresi enzim dan diturunkan oleh inhibitor kompetitif atau berbasis mekanisme, serta berbeda antar individu karena polimorfisme genetik dan regulasi (Zanger & Schwab, 2013). Karena banyak obat adalah substrat, inhibitor, atau induser dari isoform yang sama, sistem CYP adalah lokus utama interaksi obat-obat metabolik dan penentu utama variabilitas antar-pasien (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

Induksi, inhibisi, dan variasi genetik CYP menjelaskan banyak interaksi obat-obat dan sebagian besar variabilitas paparan obat antar individu. Entri ini menjelaskan mekanisme-mekanisme ini sebagai latar belakang referensi dan tidak memberikan instruksi manajemen interaksi atau dosis untuk pasien mana pun.

Evidence & guidelines

Kerangka kerja regulasi untuk mengevaluasi interaksi obat-obat metabolik diatur di sekitar isoform sitokrom P450 utama. Kimia katalitik, peran dominan CYP3A4, dan dampak regulasi serta variasi genetik didokumentasikan dalam tinjauan komprehensif (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), dengan sintesis spesifik isoform untuk enzim penting secara klinis seperti CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

Pigmen yang menyerap pada 450 nm ketika direduksi dan terikat pada karbon monoksida diidentifikasi dalam mikrosom hati pada akhir tahun 1950-an dan 1960-an dan ditunjukkan sebagai hemoprotein yang bertanggung jawab atas metabolisme obat oksidatif. Dekade-dekade berikutnya memecah superfamili menjadi famili gen dan isoform yang berbeda serta menetapkan CYP3A4 sebagai enzim pemetabolisme obat manusia yang dominan (Guengerich, 1999), dengan pekerjaan selanjutnya mengintegrasikan regulasi dan variasi farmakogenetik (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Mengapa sistem sitokrom P450 begitu penting dalam metabolisme obat?

Superfamili CYP mengkatalisis sebagian besar reaksi oksidatif Fase I untuk obat-obatan yang digunakan secara klinis, dan beberapa isoform — yang dipimpin oleh CYP3A4 — menangani sebagian besar pekerjaan tersebut. Karena enzim-enzim ini dapat diinduksi atau dihambat dan bervariasi secara genetik, enzim-enzim ini merupakan sumber utama interaksi obat-obat dan variabilitas dalam paparan obat.

Apa perbedaan antara induser dan inhibitor enzim CYP?

Induser meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim, cenderung mempercepat metabolisme substratnya, sedangkan inhibitor memblokir enzim, cenderung memperlambat metabolisme dan meningkatkan paparan terhadap substratnya.